Neulasta

[Royalsapphire]

Costo: 1500,00 euro

Decodifica codice MIF:
L - Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori
L03 - Sostanze ad azione immunomodulante
L03A - Immunostimolanti
L03AA - CITOCHINA
604700 - PEGFILGASTRIM



Forma farmaceutica:
Soluzione iniettabile 6mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di
soluzione iniettabile.
Pegfilgrastim e' prodotto con tecnologia del DNA ricombinante in
E. coli (K12).
* Considerando solo la porzione proteica. La concentrazione e' 20
mg/ml se si include la porzione PEG.


Categoria terapeutica e proprieta':
Citochine.
Il fattore umano stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e'
una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di
neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim e' composto da una
molecola di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) legata con
legame covalente a una singola molecola di polietilenglicole (PEG)
di 20 kd. Pegfilgrastim e' una forma di filgrastim a durata
prolungata grazie a una ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e
filgrastim hanno identico meccanismo di azione, e provocano un
notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore,
con incrementi trascurabili dei monociti e/o dei linfociti.
Analogamente al filgrastim, i neutrofili prodotti in risposta a
pegfilgrastim mostrano una funzionalita' normale o aumentata, come
dimostrato da valutazioni dell'attivita' chemiotattica e
fagocitaria. Come altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF
ha dimostrato in vitro proprieta' stimolanti sulle cellule
endoteliali umane. Il G-CSF puo' favorire la crescita in vitro di
cellule mieloidi anche maligne; simili effetti possono essere
rilevati in vitro su alcune cellule non mieloidi.
In due studi randomizzati, in doppio cieco, pivotal, in pazienti
con carcinoma mammario in stadio II-IV ad alto rischio sottoposti a
chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina e
docetaxel, l'uso di pegfilgrastim come dose singola una volta per
ciclo ha ridotto la durata della neutropenia e l'incidenza della
neutropenia febbrile in modo analogo a quanto osservato con
somministrazioni giornaliere di filgrastim (mediana di 11 giorni di
somministrazione). In assenza di supporto con fattori di crescita,
e' stato riportato che questo schema determina una neutropenia di
grado 4 di durata media di 5-7 giorni, con un'incidenza di
neutropenia febbrile del 30-40%. In uno studio (n=157) che
utilizzava una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media
della neutropenia di grado 4 per il gruppo pegfilgrastim era 1,8
giorni, rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza
0,23 giorni, IC al 95%: -0.15, 0.63). Durante l'intero studio, il
tasso di neutropenia febbrile era 13% dei pazienti trattati con
pegfilgrastim rispetto a 20% dei pazienti trattati con filgrastim
(differenza 7%, IC al 95%: -19%, 5%). In un secondo studio (n=310),
che utilizzava una dose adattata al peso (100 mcg/kg), la durata
media della neutropenia di grado 4 nel gruppo pegfilgrastim era 1,7
giorni, rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza
0,03 giorni, CI al 95%: -0.36, 0.30). Il tasso globale di
neutropenia febbrile era 9% dei pazienti trattati con pegfilgrastim
e 18% dei pazienti trattati con filgrastim (differenza 9%, IC al
95%: -16.8%, -1.1%).
In uno studio, in doppio cieco con controllo placebo in pazienti
con carcinoma mammario l'effetto di pegfilgrastim sull'incidenza di
neutropenia febbrile e' stato valutato dopo somministrazione di un
regime chemioterapico associato ad un'incidenza di neutropenia
febbrile del 10-20% (docetaxel 100mg/m2 ogni 3 settimane per 4
cicli). Novecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a
ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore
dopo chemioterapia in ogni ciclo (giorno 2). L'incidenza di
neutropenia febbrile era inferiore nei pazienti randomizzati a
ricevere pegfilgrastim rispetto al placebo (1% versus 17%,
p<0,001). L'incidenza di ospedalizzazioni e di uso di antinfettivi
EV associati ad una diagnosi clinica di neutropenia febbrile era
piu' bassa nel gruppo pegfilgrastim rispetto al gruppo placebo (1%
versus 14 %, p<0,001; e 2% versus 10% p< 0,001).


Indicazioni:
Riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di
neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia
citotossica per neoplasie (con l'eccezione della leucemia mieloide
cronica e delle sindromi mielodisplastiche).


Controindicazioni:
Ipersensibilita' a pegfilgrastim, a filgrastim, a proteine derivate
da E. coli o ad uno qualsiasi degli eccipienti.


Precauzioni di impiego:
La sicurezza e l'efficacia del prodotto in pazienti con leucemia
acuta non sono state studiate; il medicinale non deve essere usato
in pazienti con questa diagnosi che ricevono chemioterapia
mielosoppressiva.
La sicurezza e l'efficacia del prodotto in pazienti che ricevono
chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.
L'insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea
contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari,
e un deterioramento della funzionalita' polmonare associato a una
conta elevata dei globuli bianchi possono costituire i segni
iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell'adulto
(ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia
con prodotto dovrebbe essere interrotta e istituito l'idoneo
trattamento.
Sono stati segnalati casi comuni ma generalmente asintomatici di
splenomegalia e rarissimi casi di rottura splenica in donatori sani
e in pazienti in seguito alla somministrazione di fattori
stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Alcuni casi di
rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza
deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico,
ecografia). Una diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere presa
in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentano
dolore al quadrante superiore sinistro dell'addome o alla spalla.
Il trattamento con il solo prodotto non preclude la trombocitopenia
e l'anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia
mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano
controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito.
Non dovrebbe essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia
citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard.
Dati pubblicati riportano che una conta leucocitaria elevata
rappresenta un fattore prognostico sfavorevole nei pazienti con
anemia falciforme. Pertanto, il medico dovra' esercitare cautela
nel somministrare il prodotto a pazienti con anemia falciforme,
dovra' mantenere controllati gli opportuni parametri clinici
e di laboratorio, e dovra' prestare attenzione alla
possibile associazione tra prodotto e un ingrossamento della
milza o una crisi vaso-occlusiva.
Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati
osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati con prodotto. Non
sono stati riportati eventi avversi direttamente attribuibili a
questo grado di leucocitosi. Tali aumenti nella conta dei globuli
bianchi sono transitori, vengono tipicamente osservati dopo 24 - 48
ore dalla somministrazione e sono coerenti con gli effetti
farmacodinamici del prodotto.
La sicurezza e l'efficacia del prodotto nella mobilizzazione delle
cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani
non sono state adeguatamente valutate.


Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione:
Data la potenziale sensibilita' alla chemioterapia citotossica
delle cellule mieloidi in rapida divisione, il prodotto deve
essere somministrato circa 24 ore dopo la somministrazione
della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la
somministrazione del prodotto 14 giorni prima della
chemioterapia si e' dimostrata sicura. Non e' stato valutato
nei pazienti l'uso del prodotto in concomitanza con alcun
chemioterapico. In modelli animali, si e' osservato che
la somministrazione contemporanea del farmaco e 5 -fluorouracile
(5-FU) o altri antimetaboliti aggrava la mielosoppressione.
Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili
interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le
citochine.
Non e' stata studiata in modo specifico la potenziale interazione
con il litio, il quale anch'esso promuove il rilascio di
neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere
dannosa.
La sicurezza ed efficacia del prodotto non sono state valutate
in pazienti che ricevevano una chemioterapia che
determina mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree.
Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul
metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato
interazioni del prodotto con altri farmaci.


Avvertenze speciali:
Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di pegfilgrastim in
donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno
evidenziato una tossicita' riproduttiva. Il rischio potenziale
per gli esseri umani non e' noto.
Non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di
assoluta necessita'.
Non vi sono dati clinici su donne che allattano, pertanto il
farmaco non deve essere somministrato a donne che stanno
allattando.
Effetti sulla guida e sull'uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacita' di guidare veicoli
e sull'uso di macchinari.


Posologia e modalita' d'uso:
Si consiglia una dose di 6 mg (una singola siringa preriempita) di
prodotto per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come
iniezione sottocutanea circa 24 ore dopo la chemioterapia
citotossica. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare
l'utilizzo in bambini e adolescenti di eta' minore di 18 anni.
La terapia deve essere iniziata e seguita da medici con
esperienza in oncologia ed ematologia.
Prima di somministrare la soluzione deve essere verificata
l'assenza di particelle visibili. Si devono iniettare solo
soluzioni limpide e incolori.
Se agitato eccessivamente, pegfilgrastim puo' formare aggregati e
divenire biologicamente inattivo.
Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura
ambiente prima di iniettare la soluzione.
SOVRADOSAGGIO:
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli esseri
umani.


Effetti indesiderati:
Negli studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie che
ricevevano il prodotto dopo la chemioterapia citotossica, la
maggior parte degli eventi avversi era causata dalla neoplasia
o dalla chemioterapia citotossica.
L'effetto indesiderato correlato al farmaco in studio riportato
piu' di frequente e molto comune era il dolore osseo . Il dolore
osseo era generalmente di entita' lieve o moderata, transitorio e
nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni
analgesici.
Sono stati riportati casi di reazioni di tipo allergico, inclusi
anafilassi, rash cutaneo, orticaria, angioedema, dispnea e
ipotensione, con la prima somministrazione o con somministrazioni
successive sia di prodotto sia del farmaco progenitore, filgrastim.
In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del
farmaco dopo sospensione, a suggerire una relazione di causalita'.
Nei pazienti trattati con il farmaco dopo chemioterapia
citotossica, erano comuni aumenti reversibili, di grado lieve o
moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido
urico, e fosfatasi alcalina; erano molto comuni aumenti
reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da
sintomi clinici,di lattato deidrogenasi. e' stata osservata
nausea nei volontari sani e nei pazienti che ricevevano
chemioterapia.
Sono stati riportati casi comuni ma generalmente asintomatici di
splenomegalia e rarissimi casi di rottura splenica in donatori sani
e in pazienti in seguito alla somministrazione di fattori
stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF).
Sono stati riportati rari casi di trombocitopenia.
Sono stati riportati rarissimi casi di Sindrome di Sweet, sebbene
in alcuni casi possa avere contribuito la presenza di neoplasie
ematologiche.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati molto comuni (> 10%)
e comuni (> 1%, < 10%) sono stati:

Apparato Effetti Indesiderati
Molto comuni
Muscolo-Scheletrico Dolore scheletrico

Comuni
Sede di Applicazione Dolore nella sede di iniezione
Organismo in toto Dolore toracico (non di origine
cardiaca), dolore
SNC/SNP Cefalea
Muscolo-Scheletrico Artralgia, mialgia, dolore alla
schiena, agli arti, muscolo-sche-
letrico, al collo


Modalita' di conservazione:
Conservare a temperatura compresa tra 2 e 8 gradi C (in
frigorifero).
Puo' essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 30 gradi
C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Il farmaco
lasciato a temperatura ambiente per piu' di 72 ore deve essere
gettato.
Non congelare. L'esposizione accidentale a temperature di
congelamento una sola volta per meno di 24 ore non pregiudica la
stabilita'.
Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per tenerlo al
riparo dalla luce.