Farmaci per l'AIDS

[Royalsapphire]

KIVEXA 600/300

Caratteristiche
Antiviral, inhibiteur de l'intégrase
Indicazioni


Infection à VIH-1 en association à d'autres antirétroviraux.


Controindicazioni

Grossesse «IPr», allaitement.


Posologia

Indépendamment des repas. Les comprimés et les comprimés à mâcher ne sont pas bioéquivalents.
Comprimés
>18 ans: 1 cp. à 400 mg 2×/j.; alternative chez les patients naïfs de traitement ou stabilisés sous 400 mg 2×/j.: 2 cp. à 600 mg 1×/j.
Adol., enfants ≥25 kg: 400 mg 2×/j.
Comprimés à mâcher
2–18 ans et ≥40 kg: 300 mg 2×/j.
2–18 ans et 28–40 kg: 200 mg 2×/j.
2–18 ans et 20–28 kg: 150 mg 2×/j.
2–18 ans et 14–20 kg: 100 mg 2×/j.
2–18 ans et 10–14 kg: 75 mg 2×/j.




Composition
Principes actifs: abacavirum ut abacaviri sulfas, lamivudinum

Excipients: color.: E 110; excip. pro compresso obducto.

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Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés filmés à 600 mg d’abacavir et 300 mg de lamivudine

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Indications/Possibilités d’emploi
Kivexa est une association de deux analogues nucléosidiques (abacavir et lamivudine). Il est indiqué, en association à d’autres agents antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes et les enfants pesant au moins 25 kg.

Les bénéfices thérapeutiques démontrés de l'association abacavir/lamivudine reposent essentiellement sur les résultats d’études réalisées chez des patients n’ayant jamais été traités par antirétroviraux (voir «Propriétés/Effets»).

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Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection à VIH.

Kivexa peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Posologie usuelle
Adultes et enfants pesant au moins 25 kg
La dose recommandée est d’un comprimé de Kivexa une fois par jour.

Kivexa ne doit pas être administré aux patients pesant moins de 25 kg, car Kivexa est une association fixe (comprimé combiné) ne permettant pas de réduction de la posologie. Chez les patients pesant moins de 25 kg, il faut recourir aux monopréparations contenant le principe actif correspondant abacavir et lamivudine.

Lorsqu'un arrêt du traitement par Kivexa ou un ajustement de la dose est indiqué, il faut administrer les monopréparations contenant le principe actif correspondant abacavir ou lamivudine. Dans ces cas, le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l'information professionnelle respective.

Instructions posologiques particulières
Enfants (pesant moins de 25 kg)
L'administration de Kivexa n'est pas recommandée pour le traitement des enfants pesant moins de 25 kg, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires. Le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l’information professionnelle des monopréparations contenant le principe
actif abacavir ou lamivudine.

Patients âgés
Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière doit être portée en raison de modifications liées à l’âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisants rénaux
L’administration de Kivexa n’est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisants hépatiques
Aucune donnée n’est disponible sur l’emploi de Kivexa chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données obtenues chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à sévère ont révélé que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique, un ajustement de la dose n’étant donc pas nécessaire. Les données obtenues pour l’abacavir à partir d’une étude de pharmacocinétique, réalisée chez des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère, ont révélé une grande variabilité des concentrations plasmatiques d’abacavir (ASC). Par conséquent, l’administration de Kivexa n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère, car elle risquerait d’imposer une réduction de la dose d’abacavir. Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Pharmacocinétique»).

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Contre-indications
Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’abacavir, à la lamivudine ou à l'un de ses excipients.Voir aussi l’information sur LES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE sous «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».

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Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

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Mises en garde et précautions
Les mises en garde et précautions d’emploi particulières, liées à l’abacavir et à la lamivudine, sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association Kivexa.

Réaction d’hypersensibilité (voir aussi «Effets indésirables»)

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L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (RHS) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes évocateurs d’une atteinte multi-organique. Les RHS peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale en l’absence d’un traitement approprié. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.

Les points suivants doivent être respectés:

Le statut HLA-B*5701 du patient doit si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l’abacavir. Il doit également être vérifié avant une reprise du traitement par l’abacavir chez les patients ayant bien toléré l’abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
Kivexa est contre-indiqué chez les porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l’abacavir suspectée lors d’un traitement par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d’emballage de Kivexa. Il faut instruire les patients qu’ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l’emballage et toujours la porter sur eux.
Chez tout patient traité par Kivexa, le diagnostic clinique d’une suspicion de réaction d’hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
Lors d’une suspicion de RHS, l’administration de Kivexa doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par Kivexa après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L’état clinique ainsi que les taux d’aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
Les patients ayant eu une réaction d’hypersensibilité doivent être instruits d’éliminer leurs comprimés restants de Kivexa pour éviter toute reprise d’abacavir.
La reprise d’un traitement par des médicaments contenant de l’abacavir après une suspicion de RHS à l’abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l’espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
Avant de reprendre l’administration d’abacavir chez un patient ayant arrêté un traitement par l’abacavir pour une quelconque raison, il faut constater, indépendamment du statut HLA-B*5701, quelle avait été la raison de l’arrêt du traitement précédent. Si une RHS ne peut pas être exclue, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Kivexa ou un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
Si la survenue d’une réaction d’hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Kivexa peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l’abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d’un traitement par Kivexa ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq) et qu’un nouveau traitement par Kivexa ou par un autre médicament contenant de l’abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
Description clinique d’une RHS à l’abacavir:
Les RHS à l’abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d’abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des RHS à l’abacavir s’accompagnent de fièvre et/ou d’une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l’abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir.

Insuffisance rénale: Fautes d’études adéquates, il est impossible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. En cas d’insuffisance rénale, il faut étroitement surveiller le patient.

Acidose lactique: Des cas d’acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, inappétence, perte pondérale, troubles respiratoires (respiration rapide ou/et profonde) ou symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).

L’acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.

Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l’apparition d’une hyperlactatémie (symptomatique) et d’une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d’une hépatomégalie évolutive ou d’une élévation rapide des transaminases.

Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes obèses, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’une affection et d’une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.

Les patients à haut risque doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.

Lipides sériques et glycémie: un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.

Pancréatite: Des cas de pancréatite ont été rapportés, mais un lien de causalité au traitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertain.

Etudes cliniques: La démonstration du bénéfice de l'association abacavir/lamivudine administrée en une prise journalière unique repose essentiellement sur une étude réalisée chez des patients adultes, n'ayant jamais été traités par antirétroviraux, et recevant l’abacavir et la lamivudine en association avec l’efavirenz (voir «Propriétés/Effets»).

Trithérapie nucléosidique: Des taux élevés d'échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et la lamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schéma posologique en une prise par jour.

Affections hépatiques: Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'emploi de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans l’information professionnelle sur Zeffix.

L’innocuité et l’efficacité de Kivexa n’ont pas encore été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kivexa est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»).

Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des troubles hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les informations de ces médicaments destinées au corps médical.

Si le traitement par Kivexa est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB, l'arrêt de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère aiguë de l'hépatite (voir Information professionnelle sur Zeffix).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Dysfonctionnement mitochondrial: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des enfants en bas âge non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, doit faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.

Excipients: Kivexa contient le colorant azoïque jaune orangé S, susceptible de provoquer des réactions allergiques.

Infections opportunistes: Les patients doivent être informés que Kivexa, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique étroite, effectuée par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Transmission du VIH: Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Kivexa, n’ont pas démontré leur capacité à réduire la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Faiblesse musculaire généralisée: Très rarement, on a observé une faiblesse motrice généralisée chez des patients recevant un traitement antirétroviral en association, abacavir et lamivudine compris. Beaucoup de ces cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d’une acidose lactique. Cliniquement, cette faiblesse motrice peut simuler un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Après l’arrêt du traitement, les symptômes peuvent parfois persister, voire s’aggraver, le cas échéant (voir aussi «Effets indésirables»).

Infarctus du myocarde:
Dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Les méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde chez les patients sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.

Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.

Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronaires lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l’abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).

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Interactions
Kivexa contient de l’abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec Kivexa. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l’abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Influence de l’abacavir sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
In vitro, l’abacavir n’a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L’abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.

In vitro l’abacavir s’est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 600 mg) est néanmoins faible.

Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de l’abacavir
In vitro, l’abacavir n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, d’OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l’abacavir.

Bien que l’abacavir s’avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’abacavir n’a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d’abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).

Interactions avec l’abacavir
La liste des interactions répertoriées ci-dessous doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle est représentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.

Les inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, par leur action sur l’UDP-glucuronyltransférase, entraîner une réduction légère des concentrations plasmatiques d’abacavir.

Le métabolisme de l’abacavir est modifié par la consommation concomitante d’éthanol, avec une augmentation d’environ 41% de l’ASC de l’abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l’éthanol.

Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.

Dans une étude pharmacocinétique, la coadministration de 600 mg d’abacavir deux fois par jour, avec la méthadone, a entraîné une réduction de 35% de la Cmax de l’abacavir et un allongement d’une heure du tmax sans changement de l’ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l’abacavir a augmenté de 22% la clairance systémique moyenne de la méthadone. Par conséquent, un effet inducteur enzymatique ne peut être exclu. Les patients traités conjointement par la méthadone et l’abacavir doivent être surveillés, afin de détecter les symptômes évocateurs d’un état de manque, suggérant un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant parfois s’avérer nécessaire.

Tipranavir/ritonavir: Tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l’ASC et la concentration plasmatique Cmax de l’abacavir de 44%. L’importance clinique de cette interaction n’est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l’administration concomitante d’abacavir et de tipranavir/ritonavir.

Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres principes actifs
In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.

In vitro, la lamivudine s’est avérée être un inhibiteur d’OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d’une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d’OCT1 et OCT2 en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 300 mg) est néanmoins faible.

Influence d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamivudine
In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d’OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est nécessaire.

La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L’élimination hépatique ne jouant qu’un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l’inhibition de l’OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.

La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L’administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d’efflux ne devrait donc pas avoir d’incidence significative sur la disponibilité et l’élimination de la lamivudine.

Interactions avec la lamivudine
Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme et d'une liaison aux protéines plasmatiques limités, de même que de l’élimination essentiellement rénale de la lamivudine. Des interactions potentielles avec d’autres médicaments coadministrés avec Kivexa doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale, par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (p.ex. le triméthoprime). D’autres médicaments (p.ex. la ranitidine, la cimétidine), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et n’ont pas présenté d’interactions avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (p.ex. la zidovudine et la didanosine) ne sont pas éliminés par ce mécanisme, les interactions avec la lamivudine étant donc peu probables.

Sorbitol: la coadministration d’une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d’une dose unique d’une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l’adulte une baisse dose-dépendante de l’exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.

Triméthoprime: l’administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine en raison du triméthoprime. Il n’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d’insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi). La pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole n’est pas modifiée par la lamivudine. Lorsque l’administration concomitante de Kivexa et de cotrimoxazole est indiquée, les patients doivent être maintenus sous surveillance clinique. La coadministration de Kivexa et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et de la toxoplasmose est déconseillée.

Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: en l’absence de données complémentaires, la coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n’est pas recommandée.

Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l’emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l’emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l’efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L’utilisation concomitante de la lamivudine et de l’emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n’est pas recommandée.

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Grossesse/Allaitement
Grossesse
Il n'existe pas d'étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes et la sécurité d'administration d'abacavir, de lamivudine ou de Kivexa pendant la grossesse n'a pas été établie pour l'instant. De ce fait, l'utilisation de Kivexa pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère justifie les risques potentiels pour le fœtus.

L'abacavir a été étudié chez plus de 2’000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous abacavir par rapport à l'incidence de base (cf «Expérience clinique»). La lamivudine a été étudiée chez plus de 11’000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (cf «Expérience clinique»).

Des études conduites chez l’animal avec l’abacavir et la lamivudine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l’accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire de la lactatémie sérique a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire de la lactatémie sérique est inconnue. De plus, des cas rarissimes de retard dans le développement, de crises convulsives et d’autres affection neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, un lien de causalité entre l’apparition de ces troubles et l’administration des INTI n’a pas été démontré. Ces données ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d’une prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant.

Allaitement
Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leurs enfants, afin d’éviter une transmission du VIH.

Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et l’abacavir et leurs enfants ont montré que la lamivudine et l’abacavir sont détectables dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités. Les mères doivent donc être informées qu’elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine et l’abacavir.

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Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets de Kivexa sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables de Kivexa doivent être pris en considération lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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Effets indésirables
Kivexa contient de l’abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les effets indésirables survenant avec chacun des deux composants pourraient apparaître avec Kivexa. Pour plusieurs de ces effets indésirables, il est incertain s’ils sont en rapport avec la substance active du médicament ou avec un autre médicament utilisé dans le traitement de l’infection à VIH ou bien s’ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.

Hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»):
Les réactions d’hypersensibilité (RHS) à l’abacavir sont un effet indésirable fréquemment observé sous abacavir. La réaction d’hypersensibilité est caractérisée par la survenue de symptômes suggérant une atteinte multi-organique. La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d’hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d’hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée.

Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.

Affections de la peau: éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), très rarement érythème polymorphe exsudatif.
Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales.
Affections respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire.
Effets divers: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Affections du système nerveux/Affections psychiatriques: céphalées, paresthésies.
Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphopénie.
Affections hépatobiliaires/pancréatiques: valeurs accrues aux tests fonctionnels hépatiques, insuffisance hépatique.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase.
Affections du rein et des voies urinaires: élévation de la créatinine, insuffisance rénale.

La reprise du traitement par l’abacavir après une RHS à l’abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l’abacavir, alors qu’ils n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d’arrêter la prise d’abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l’abacavir après l’avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l’abacavir).

Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d’une suspicion de RHS à l’abacavir.

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Beaucoup d’effets indésirables, listés dans le tableau ci-dessous (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées), apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l’abacavir. De ce fait, les patients chez lesquels un ou plusieurs de ces symptômes ont été identifiés, doivent être soumis à un examen approfondi pour déceler une réaction d’hypersensibilité. Si Kivexa a été arrêté en raison de ces symptômes et qu’il est décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l’abacavir, cette reprise doit intervenir dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée (voir «Mises en garde et précautions»). Très rarement, on a signalé des cas d’érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell dans lesquels une hypersensibilité à l’abacavir ne pouvait être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l’abacavir doivent être arrêtés définitivement.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être, au moins éventuellement, liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par système d’organe, classe d’organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10000 et <1/1000), très rare (<1/10000).

Système/Organe
Abacavir
Lamivudine

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie
Très rare: aplasie érythrocytaire

Troubles du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie

Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées
Très rare: faiblesse motrice généralisée
Fréquent: céphalées, insomnie
Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: toux, symptomatologie nasale

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, diarrhées
Rare: des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par abacavir est incertaine
Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhées
Rare: élévation de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés

Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)
Rare: hépatite

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: éruption cutanée (sans symptôme systémique)
Très rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell
Fréquent: éruption cutanée, alopécie

Troubles du système musculosquelettique, du tissu conjonctif et des os
Fréquent: arthralgies, troubles musculaires

Rare: rhabdomyolyse

Troubles généraux
Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue
Fréquent: fatigue, malaise, fièvre


Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d’analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).

On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par association d’antirétroviraux, des anomalies métaboliques, telles que l’hypertriglycéridémie, l’hypercholestérolémie, l’insulinorésistance, l’hyperglycémie et l'hyperlactatémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir «Mises en garde et précautions»).

Une faiblesse motrice généralisée simulant cliniquement un syndrome de Guillan-Barré a très rarement été observée au cours du traitement par abacavir. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions» et «Acidose lactique»).

Population pédiatrique
La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration de Kivexa 1× par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine 1× par jour ou 2× par jour (voir «Propriétés/Effets/Études cliniques»). Dans cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu l'abacavir et la lamivudine sous forme d'association à dose fixe. En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.

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Surdosage
A l'exception des effets mentionnés dans le paragraphe «Effets indésirables», aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu d’abacavir ou de lamivudine.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler des signes d’intoxication (voir «Effets indésirables») et, si nécessaire, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié de manière ciblée. On ignore si l’abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse.

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Propriétés/Effets
Code ATC: J05AR02

Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)

Mécanisme d’action et résistance
L’abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs sélectifs puissants des virus VIH-1 et VIH-2. Au niveau intracellulaire, tant l’abacavir que la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires, en leurs composés 5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-TP et le carbovir-TP (forme active, triphosphatée de l’abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation du monophosphate à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, bloquant ainsi l’élongation de cette chaîne. Le triphosphate de l’abacavir et le triphosphate de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).

Le développement d’une résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition d’une mutation de la séquence d’acides aminés (M184V) proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.

Des souches VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été identifiées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse: TI (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Des études réalisées in vitro et in vivo montrent que la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement. Cette diminution de sensibilité nécessite de multiples mutations pour atteindre un seuil de CI50 huit fois supérieur (considéré comme cliniquement significatif) à celui observé avec une souche virale sauvage. Les souches résistantes à l'abacavir peuvent également montrer une diminution de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine, le ténofovir, l'emtricitabine et/ou la didanosine, tout en restant sensibles à la zidovudine et à la stavudine.

Une résistance croisée entre l’abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes, p.ex. les inhibiteurs de la protéase ou inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse est peu probable. Une diminution de la sensibilité à l’abacavir a été observée au niveau d’isolats cliniques provenant des patients ayant une réplication virale non contrôlée, préalablement traités par d’autres inhibiteurs nucléosidiques et présentant une résistance à ceux-ci.

Il est peu probable que des isolats cliniques présentant au moins trois mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques disponibles de la transcriptase inverse, soient encore sensibles à l'abacavir. Une résistance croisée induite par la mutation M184V-RT sur la transcriptase inverse se limite aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine, la stavudine, l’abacavir et le ténofovir conservent leur activité antirétrovirale sur le virus VIH-1 résistant à la lamivudine. L’abacavir conserve son activité antirétrovirale sur le virus VIH-1 résistant à la lamivudine porteur uniquement de la mutation M184V.

Expérience clinique
Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux
L'association abacavir/lamivudine en une prise journalière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH, n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés, afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau ci-après:

Réponse virologique exprimée en charge virale plasmatique (ARN VIH-1) <50 copies/ml à la semaine 48/population en ITT (patients exposés)
Schéma posologique
ABC une fois par jour
(N= 384)
ABC deux fois par jour
(N= 386)

Réponse virologique
253/384 (66%)
261/386 (68%)


Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d’abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements: -1,7 [-8,4 ; 4,9] IC 95%). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance de 95%, que la différence réelle ne serait pas supérieure à 8,4% en faveur du schéma posologique «deux fois/jour». Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.

Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale >50 copies/ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement «une fois/jour» et «deux fois/jour» (respectivement 10% et 8%). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe «abacavir une fois/jour» par rapport au groupe «abacavir deux fois/jour». Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Les données à long terme (au-delà de 48 semaines) sur l'emploi de l'abacavir en une prise journalière unique restent actuellement limitées.

Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec 1 prise ou 2 prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Au sein de cette population, 104 patients pesant au moins 25 kg ont reçu 1× par jour une association à dose fixe composée de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. La durée d'exposition médiane était de 596 jours. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine 1× versus 2× par jour (observed analysis)
2× par jour
N (%)
1× par jour
N (%)

Semaine 0 (après ≥36 semaines de traitement)
ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma
250/331 (76)
237/335 (71)

Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour)
-4,8% (IC à 95%: -11,5%, +1,9%), p = 0,16

Semaine 48
ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma
242/331 (73)
236/330 (72)

Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour)
-1,6% (IC à 95%: -8,4%, +5,2%), p = 0,65

Semaine 96
ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma
234/326 (72)
230/331 (69)

Différence de risque (1×/jour vs 2×/jour)
-2,3% (IC à 95%: -9,3%, +4,7%), p = 0,52


La non-infériorité du groupe sous abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale <80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportent la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Patients prétraités
Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit Kivexa en une prise par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas en association avec du ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats de cette étude révèlent que sur la base de réductions analogues de l’ARN-VIH-1, mesurées par l’évolution de l’aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml [-0,13 ; 0,38] IC 95%), le groupe Kivexa n’était pas inférieur au groupe recevant de l’abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec une charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml (50% vs 47%) et <400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d’étude par rapport à la charge virale, ces résultats doivent être interprétés avec précaution.

Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (les deux administrés deux fois par jour), associés à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, ont été randomisés, afin de poursuivre ce schéma posologique ou de changer pour Kivexa associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, pendant 48 semaines. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients ayant une charge virale ARN-VIH-1 <50 copies/ml, le groupe Kivexa a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir/lamivudine (respectivement 90% et 85%, [-1,4; 12,2] IC 90%).

Résultats des études cliniques avec dépistage de l’allèle B*5701
Dans l’étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l’allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l’administration d’abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l’incidence des cas de suspicion clinique de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l’incidence des réactions d’hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d’hypersensibilité au cours du traitement par l’abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.

Registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse
Des rapports prospectifs sur plus de 2’000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 800 expositions pendant le 1er trimestre dont 27 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1’100 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 32 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,0, 4,4%) et de 2,7% (1,9, 3,9%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Dans le registre des grossesses sous abacavir, aucune corrélation entre l'abacavir et des anomalies congénitales n'a été observée.

Des rapports prospectifs sur plus de 11’000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 4’200 expositions pendant le 1er trimestre dont 135 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 6’900 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 198 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,6, 3,7%) et de 2,8% (2,4, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montre aucune augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base.

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Pharmacocinétique
L’association fixe abacavir/lamivudine (FDC) s’est avérée bioéquivalente à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat a été étayé par une étude de bioéquivalence à trois volets, croisée, comparant, chez des volontaires (n= 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe lors d'un repas riche en graisses. A jeun, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en terme d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir/lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.

Absorption
Après administration orale, l’abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d’abacavir et de lamivudine est respectivement d’environ 83% et 80 à 85%. Le délai moyen jusqu’à l’obtention de la concentration sérique maximale tmax est respectivement d’environ 1,5 heures pour l'abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml (coefficient de variation CV = 28%) et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml (CV = 21%). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l’état d’équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26%) et la valeur moyenne de l'ASC 24 h de 8,87 µg.h/ml (CV = 21%).

Distribution
Selon les études entreprises après injection intraveineuse, il est connu que le volume apparent moyen de distribution est de 0,8 l/kg pour l’abacavir et de 1,3 l/kg pour la lamivudine. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (env. 49%) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%). Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.

Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et peuvent être mis en évidence dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les études réalisées avec l’abacavir montrent un ratio des ASC d’abacavir «LCR/plasma» entre 30 et 44%. Les pics de concentration observés étaient 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l’abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d’environ 12%. L’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.

Métabolisme
L’abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.

Dans l’élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La substance est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Le risque d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5 à 10%).

Elimination
La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heures. Après administration orale de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2×/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivi d’une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Env. 83% de la dose administrée sont éliminés sous forme de différents métabolites ou d’abacavir inchangé dans les urines, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%), de par une sécrétion tubulaire active. Des études effectuées chez l’insuffisant rénal révèlent que l’élimination de la lamivudine est altérée lors d’un trouble de la fonction rénale. La posologie doit être réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique intracellulaire
Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois/jour), la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP à l’état d’équilibre, après une seule dose d’abacavir de 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, était de 20,6 heures, alors que dans la même étude, la demi-vie plasmatique de l’abacavir était de 2,6 heures.

Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir ont été étudiés au cours d’une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour qu’à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.


Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants:
Les données pharmacocinétiques concernant l'utilisation de Kivexa chez les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg sont limitées. Les recommandations posologiques pour cette population reposent essentiellement sur les données de sécurité et d'efficacité obtenues dans une étude contrôlée dans laquelle les patients ont reçu soit Kivexa, soit une association de 3TC et Ziagen. Pour les informations concernant la pharmacocinétique des monosubstances chez les patients pédiatriques, veuillez consulter les informations professionnelles de 3TC et de Ziagen (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Expérience clinique»).

Insuffisants hépatiques:
Aucune donnée n’est disponible sur l’emploi de Kivexa chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément.

Les données obtenues chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

L’abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l’ASC et de la demi-vie de l’élimination de l’abacavir respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. En raison de la forte variabilité de la disponibilité plasmatique en abacavir, aucune recommandation de réduction posologique ne peut être émise pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Insuffisants rénaux:
Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément. L’abacavir est essentiellement métabolisé par le foie, env. 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Une réduction de la posologie est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min.

Patients âgés:
La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Sexe:
Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir à la posologie de 600 mg d’abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d’abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d’abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L’ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d’abacavir et l’ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).

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Données précliniques
A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat, on ne dispose d’aucune donnée sur les effets de l'association abacavir/lamivudine chez l'animal.

Mutagénicité et carcinogénicité
L’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec bien d’autres analogues nucléosidiques, une activité mutagène dans les tests in vitro a été observée chez les mammifères, tels que dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l’activité connue pour d’autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir/lamivudine se sont avérés négatifs.

La lamivudine n’a déployé aucune activité génotoxique dans les études in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 30 à 40 fois supérieures à celles pouvant être atteintes chez l'homme. L’abacavir présente un faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques, tant in vitro que in vivo, pour les plus fortes concentrations testées.

Le potentiel carcinogène de l’association abacavir/lamivudine n’a pas été étudié. Dans des études de carcinogénicité à long terme, réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Les études de carcinogénicité, effectuées après administration d’abacavir par voie orale, chez le rat et la souris, ont révélé une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d’abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique, réalisée à la dose sans effet chez la souris et le rat, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chez l’homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l’homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique escompté est supérieur au risque carcinogène.

Toxicité à doses répétées
Au cours d’études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Des études cliniques n’ont fourni aucun indice évoquant une hépatotoxicité de l’abacavir. De plus, une auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou une induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration d’abacavir pendant deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l’exposition systémique escomptée chez l’homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Toxicologie de la reproduction
Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont révélé que la lamivudine et l'abacavir franchissent le placenta.

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible, comparable à celle obtenue chez l’homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat, mais pas chez le lapin. Ces résultats incluaient une diminution du poids des fœtus, des œdèmes fœtaux ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité entreprise chez le rat a révélé que l’abacavir et la lamivudine n’ont pas d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

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Remarques particulières
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage par la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

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Numéro d’autorisation
56977 (Swissmedic).

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Titulaire de l’autorisation
ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

[Royalsapphire]

Caratteristiche
Antiviral, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
Indicazioni


Infection à VIH-1 en association à min. 2 médicaments antirétroviraux lorsque d'autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.


Controindicazioni

Trouble sévère de la fonction rénale, insuffisance hépatique sévère, ASAT ou ALAT >5× la limite sup. normale; éruption cutanée sévère resp. accompagnée de symptômes généraux ou hépatite sous névirapine; en association à la rifampicine ou au millepertuis, intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp, malabsorption du glucose-galactose; grossesse «IPr», allaitement.


Posologia

Indépendamment des repas.
>16 ans: 200 mg 1×/j. pendant 2 sem.(–max. 28 j.), puis 200 mg 2×/j., év. 400 mg 1×/j. (cp. retard) chez les patients déjà traités par 200 mg 2×/j.





Composition
Principe actif: Nevirapinum.

Excipients:
Comprimés: Lactosum monohydricum, excip. pro compr.

Comprimés à libération prolongée: Lactosum monohydricum, excip. pro compr.

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Forme galénique et quantité de principe actif par unité
1 comprimé contient: Nevirapinum (anhydre) 200 mg.

1 comprimé à libération prolongée contient: Nevirapinum (anhydre) 400 mg.

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Indications/Possibilités d’emploi
Viramune est indiqué, en association avec au moins deux médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes et adolescents à partir de 16 ans infectés par le VIH-1, lorsque d'autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés.

Sur la base de données d'études contrôlées et non contrôlées, au cours desquelles des cas d'hépatotoxicité sévère et ayant menacé le pronostic vital ont été observés, un traitement par Viramune ne devrait pas être initié chez les femmes avec un taux de CD4 >250 cellules/mm3 ou chez les hommes avec un taux de CD4 >400 cellules/mm3 ou uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

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Posologie/Mode d’emploi
Viramune devrait être administré uniquement sous surveillance d'un spécialiste expérimenté dans les traitements antiviraux.

Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions hépatiques et cutanées sévères mettant en jeu le pronostic vital. Les moments optimaux pour effectuer ces contrôles n'ont pas été établis. Certains experts recommandent plus d'un examen clinique par mois (par ex. après 2, 4, 6, 8, 12 semaines) et en particulier une détermination des valeurs de la fonction hépatique avant le début du traitement ainsi que peu avant et deux semaines après augmentation des doses de névirapine. Après les 18 premières semaines, des contrôles réguliers devront encore avoir lieu, mais dans tous les cas si un patient développe des signes ou symptômes qui suggèrent une hépatite et/ou une hypersensibilité. En cas d'augmentation des enzymes hépatiques: voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions». La plus faible posologie des 14 premiers jours (phase initiale) peut réduire la survenue d'une éruption cutanée et doit être strictement respectée.

Adultes et adolescents à partir de 16 ans
Dans une phase dite initiale de 14 jours, la dose est de 200 mg (1 comprimé) par jour. Ensuite, la dose est de 1 comprimé à 200 mg deux fois par jour.

Patients actuellement traités par une dose biquotidienne Viramune comprimés
Les patients ayant déjà reçu Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour en association à d'autres agents antirétroviraux et ayant atteint une suppression virologique soutenue sous ce schéma thérapeutique peuvent passer à Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg, une fois par jour, en association à d'autres agents antirétroviraux. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'instaurer une phase d'initiation avec Viramune comprimés.

Les comprimés à libération prolongée Viramune ne doivent pas être cassés ou croqués. Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Viramune est administré en association avec au moins 2 autres agents antirétroviraux, avec lesquels le patient n'a, jusqu'alors, pas encore été traité. Veuillez consulter pour cela l'information professionnelle de chacun de ces autres agents antirétroviraux.

Il convient de convaincre les patients de la nécessité de prendre Viramune quotidiennement, conformément à ce qui a été prescrit. Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante mais prendre la dose suivante dès que possible. Afin d'éviter l'émergence de souches virales résistantes, Viramune doit toujours être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux avec lesquels le patient n'a jusqu'alors pas été traité. Pour d'autres recommandations concernant le traitement en association, voir sous «Interactions».

Remarques particulières
En cas de survenue d'une éruption cutanée grave et/ou d'une hépatite manifeste ou de symptômes cutanés et/ou hépatiques légers, associés à des symptômes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, myalgies, arthralgies, œdèmes ou sentiment de malaise général, la névapirine doit être arrêtée définitivement. Lors de symptômes cutanés légers survenant pendant la phase initiale de 14 jours, avec des doses faibles de 200 mg/jour, la posologie ne peut être augmentée qu'après la guérison de ces symptômes. L'apparition isolée d'une éruption cutanée doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. A ce moment, un schéma thérapeutique antirétroviral de substitution sans Viramune doit être recherché.

Interruption du traitement
Si pour une raison quelconque, le traitement par Viramune a été interrompu pendant plus de 7 jours, il faut à nouveau le réinstaurer avec une phase initiale à faible dosage de 14 jours avec Viramune comprimés 200 mg, avant de pouvoir augmenter la posologie à la dose d'entretien de 400 mg/jour.

Instructions spéciales pour le dosage
Enfants: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Viramune n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

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Contre-indications
Viramune est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents cliniquement significatifs d'hypersensibilité à l'un des composants de ce médicament.

Viramune ne doit pas être ré-administré aux patients chez qui le traitement a été interrompu à la suite d'une éruption cutanée sévère, d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d'hypersensibilité ou de manifestations cliniques d'hépatite liées à l'administration de névirapine. Voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables» pour une définition plus précise.

Patients en cas de troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Viramune ne doit pas être administré chez les patients en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ou en cas de taux d'ASAT ou d'ALAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale avant initiation du traitement et jusqu'à ce que ces valeurs se soient stabilisées à des taux inférieurs à 5 fois la valeur maximale normale.

Viramune ne doit pas être ré-administré à des patients ayant présenté, lors d'un précédent traitement par Viramune, des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 5 fois la valeur maximale normale, et chez lesquels des valeurs fonctionnelles hépatiques anormales sont réapparues très rapidement lors de la ré-administration de Viramune (voir également «Mises en garde et précautions»).

Sur la base des données pharmacocinétiques disponibles, l'administration concomitante de rifampicine et de Viramune n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être prises en même temps que Viramune du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir «Interactions»).

En cas d'intolérance héréditaire rare incompatible avec un constituant, l'utilisation du médicament est contre-indiqué (voir «Mises en garde et précautions»).

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Mises en garde et précautions
Informations générales visant à réduire les risques
Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) mettant en jeu le pronostic vital et d'hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d'apparition de tels évènements est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier.

Les femmes et les patients n'ayant pas subi de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (>250/mm3 pour les femmes adultes et >400/mm3 pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant subi un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d'ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c'est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru de survenue d'effets indésirables hépatiques au début de la thérapie avec Viramune.

En particulier les femmes avec des valeurs de CD4 >250 cellules/mm3, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu'à 12 fois dans les études cliniques) d'effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l'arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d'évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4 >400 cellules/mm3 par rapport à ceux ayant un taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3% vs. jusqu'à 1,2% chez les hommes avec un taux de CD4 <400 cellules/mm3). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité, doivent arrêter de prendre Viramune et doivent immédiatement faire un examen médical. Le traitement par Viramune ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité.

Par ailleurs, la posologie doit être strictement respectée, en particulier le plus faible dosage au cours de la période initiale de 14 jours (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

Réactions cutanées et d'hypersensibilité
Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont survenues principalement au cours des 6 premières semaines de traitement avec Viramune. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement. En particulier, la possible survenue d'une éruption cutanée isolée doit être étroitement surveillée.

L'administration de Viramune doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyse épidermique toxique. Viramune doit également être interrompu définitivement chez tout patient présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).

De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.

Lors d'une étude clinique, l'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement avec Viramune comprimés 200 mg) a été accompagnée de réactions cutanées dont l'incidence et la sévérité étaient augmentées. Ainsi, l'administration de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes dans le but d'éviter l'apparition d'éruptions cutanées liées au Viramune n'est pas recommandée.

En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours avec Viramune comprimés, la dose journalière de Viramune ne doit être augmentée qu'après guérison complète de l'éruption cutanée. En cas d'interruption du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi».

Chez les patients qui présentent une éruption cutanée susceptible d'être liée au traitement par Viramune, les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées. Dans le cas d'une augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT >5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Viramune doit être définitivement arrêté.

L'utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.

Ceci est également valable en cas de délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non respect des instructions de dosage de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans Viramune).

Information importante destinée aux patients
Les patients doivent être rendus attentifs au fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactions toxiques de Viramune et qu'elles peuvent survenir particulièrement au cours les 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.

Les patients présentant une résistance génotypique ou phénotypique à la névirapine ne doivent pas recevoir un traitement par Viramune.

Les patients doivent être informés que si une éruption cutanée survient au cours de la phase initiale de 2 semaines, la posologie ne peut être augmentée et passer à deux fois par jour qu'après guérison totale de l'éruption cutanée.

Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. A ce moment, un schéma thérapeutique de substitution antirétroviral sans Viramune doit être recherché.

Tout patient atteint d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée s'accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin.

Chez ces patients, le traitement avec Viramune ne doit pas être réadministré.

Atteintes hépatiques
Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Viramune sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement.

De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.

Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l'initiation du traitement par Viramune pour les patients n'ayant pas subi de prétraitement ainsi qu'un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d'ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l'accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.

Au cours d’une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm3 (11% vs. 0,9%).

De même, les hommes avec des taux de CD4 >400 cellules/mm3 avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3 (6,3% vs 1,2% chez les hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm3).

Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et qui ont reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).

Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
Des taux d'ASAT ou d'ALAT élevés (>2,5× la valeur maximale normale) et/ou une infection par l'hépatite B ou C préexistante avant l'instauration d'un traitement antirétroviral contenant Viramune, sont généralement associés à un risque plus élevé de survenue d'effets indésirables hépatiques.

Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec Viramune, dont quelques unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne sont pas nécessairement une contre-indication pour Viramune. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.

Avant le début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l'état du patient et répétée périodiquement, et dans tous les cas si le patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.

Il n'est pas nécessaire de modifier le schéma de surveillance des patients qui ont déjà été traités par une dose biquotidienne de Viramune comprimés et qui sont passés à une dose uniquotidienne de Viramune comprimés à libération prolongée.

ASAT ou ALAT >5 fois la normale
Avant le traitement par Viramune: le traitement ne doit être instauré qu'une fois les valeurs d'ASAT/ALAT stabilisées au-dessous de 5 fois la valeur normale.

Au cours du traitement par Viramune: le traitement par Viramune doit être immédiatement interrompu si les valeurs d'ASAT ou d'ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. En cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l'absence de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite, et d'autres signes suggérant une atteinte des organes, la reprise du traitement par Viramune peut être envisagée, au cas par cas.

La reprise du traitement par Viramune doit être surveillée par des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et commencée à la posologie initiale de 200 mg par jour (un comprimé de Viramune comprimés) pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d'emploi, Interruption du traitement»); puis, une dose de 400 mg par jour (deux comprimés de Viramune comprimés ou un comprimé de Viramune comprimés à libération prolongée) peut être administrée.

Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, Viramune doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.

ASAT ou ALAT >2,5 fois la normale
Dans le cas où de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d'une hépatite tels que manque d'appétit, nausées, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, augmentation ou sensibilité hépatique. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.

En cas de survenue de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d'anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques à l'exception des gamma-GT), Viramune doit être définitivement arrêté et ne jamais être ré-administré.

Information importante destinée aux patients
Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Viramune et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés que si des symptômes évocateurs d'une hépatite apparaissent (tels qu'une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie), ils doivent arrêter le Viramune et immédiatement consulter leur médecin pour des investigations complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique).

En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, il est à nouveau nécessaire d'informer le patient sur la conduite à tenir lors de l'apparition de réactions cutanées ou d'hypersensibilité (voir ci-dessus).

Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été rapportées. Le délai de survenue de ces affections auto-immunes est cependant variable, elles peuvent également ne survenir que de nombreux mois après le début du traitement. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Autres mises en garde
Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection au VIH. Les effets à long terme de Viramune ne sont pas encore connus à ce jour. Il n'a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est diminué sous Viramune.

Viramune est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l'administration de Viramune chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Viramune ne doit pas être administré chez des patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.

Chez les patients avec une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, le traitement par Viramune doit être complété par 200 mg de Viramune comprimés après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que les effets de la dialyse sur la clairance de Viramune sont ainsi compensés. Les patients avec une CLcreat ≥20 ml/min ne nécessitent pas d'adaptation des doses de Viramune (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance rénale.

L'administration d'extraits de millepertuis est déconseillée pendant le traitement par Viramune (voir «Contre-indications»). Il faut également prendre en considération d'autres interactions (voir «Interactions»).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

La prise de toute autre méthode hormonale que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Viramune en tant que moyen unique de contraception.

La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (par exemple préservatif masculin). Si un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Viramune.

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.

Mise en garde en cas d'administration concomitante d'autres médicaments (voir chapitre «Interactions» pour des informations détaillées)
Viramune peut modifier les taux plasmatiques d'autres médicaments et d'autres médicaments peuvent modifier le taux de Viramune. L'association de Viramune n'est pas recommandée avec les médicaments suivants: éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, delavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (associé au cobicistat), bocéprévir, télaprévir, millepertuis; lorsque non co-administré avec le ritonavir: fosamprénavir, saquinavir, atazanavir.

Un comprimé de Viramune contient 318 mg de lactose.

Un comprimé à libération prolongée de Viramune contient 400 mg de lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Occasionnellement, les excipients des comprimés retard de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.

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Interactions
Les données suivantes se rapportent à l'utilisation de Viramune comprimés, mais devraient concerner toutes les formes galéniques.

La névirapine est un inducteur des cytochromes P450 hépatiques (CYP3A, CYP2B). Il est ainsi possible qu'une co-administration avec d'autres médicaments fortement métabolisés par les CYP3A ou CYP2B induise une diminution de leurs concentrations plasmatiques (voir «Pharmacocinétique»). Une adaptation du dosage peut être nécessaire lorsqu'un patient déjà traité par des médicaments métabolisés par les CYP3A ou CYP2B initie un traitement avec la névirapine.

L'absorption de la névirapine n'est pas modifiée par la prise de nourriture, les antacides ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

La plupart des données d'interaction sont indiquées en pourcentage de changement (moyennes géométriques) avec un intervalle de confiance de 95% (95% IC).

Médicaments par classes thérapeutiques Interactions Recommandations concernant la co-administration
ANTI-INFECTIEUX
Antiretroviraux
INTIs
Didanosine
100-150 mg 2× par jour.
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× jour × 14 jours) Didanosine ASC ↔
Didanosine Cmax ↔
Didanosine Cmin§ Lorsque Viramune est pris en association avec la didanosine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Lamivudine
150 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n'ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n'a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine. Lorsque Viramune est pris en association avec la lamivudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Stavudine
30/40 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Stavudine ASC ↔
Stavudine Cmax ↔
Stavudine Cmin§
Nevirapine:
les concentrations n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Lorsque Viramune est pris en association avec la stavudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Ténofovir
300 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Les concentrations plasmatiques du ténofovir ne sont pas modifiées. Le ténofovir n'as pas d'effet sur les concentrations de NVP. Lorsque Viramune est pris en association avec le ténofovir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Zalcitabine
0,125-0,25 mg 3× par jour.
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zalcitabine ASC ↔
Zalcitabine Cmax ↔
Zalcitabine Cmin§ Lorsque Viramune est pris en association avec la zalcitabine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Zidovudine
100-200 mg 3× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Zidovudine ASC ↓24 (↓69 à ↑83)
Zidovudine Cmax ↓26 (↓84 à ↑254)
Des données associées suggèrent que la zidovudine n'influence pas la pharmacocinétique de la névirapine. Lorsque Viramune est pris en association avec la zidovudine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
INNTIs
Efavirenz
600 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 400 mg 1× par jour × 14 jours) Efavirenz ASC ↓28 (↓34 à ↓14)a
Efavirenz Cmax ↓12 (↓23 à ↑1)a
Efavirenz Cmin ↓32 (↓35 à ↓19)a L'association éfavirenz et Viramune n'est pas recommandée en raison du risque accru de survenue d'effets indésirables (voir également «Mise en garde et précautions»). De plus, l'association n'apporte pas de bénéfice en terme d'efficacité par rapport à l'administration d'un INNTI seul. En association avec l'éfavirenz, Viramune montre in vitro un puissant effet anti-VIH-1 antagoniste (voir également «Propriétés/Effets»).
Inhibiteurs des protéases
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg 1× par jour 400/100 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Atazanavir 300/100 mg:
Atazanavir ASC ↓42 (↓52 à ↓29)a
Atazanavir Cmax ↓28 (↓40 à ↓14)a
Atazanavir Cmin ↓72 (↓80 à ↓60)a
Atazanavir 400/100 mg
Atazanavir ASC ↓19 (↓35 à ↑2)a
Atazanavir Cmax ↔
Atazanavir Cmin ↓59 (↓73 à ↓40)a
(comparé à 300/100 mg sans NVP)
Nevirapine ASC ↑25 (↑17 à ↑34)a
Nevirapin Cmax ↑17 (↑9 à↑25)a
Nevirapin Cmin ↑32 (↑22 à ↑43)a Lorsque l'atazavir est pris en association avec Viramune, le dosage doit être de 400 mg d'atazanavir en association avec ritonavir à faible dose 100 mg.
Darunavir/ritonavir
400/100 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Darunavir ASC ↔
Darunavir Cmin ↔
Névirapine ASC ↑27
Névirapine Cmin ↑47 Darunavir/ritonavir augmente les concentrations plasmatiques de la névirapine en raison de l'inhibition du CYP3A4. La différence étant considérée comme cliniquement non significative, le darunavir et Viramune avec 100 mg ritonavir peuvent être associés sans ajustement posologique.
Fosamprénavir
1400 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC ↓33 (↓45 à ↓20)a
Amprénavir Cmax ↓25 (↓37 à ↓11)a
Amprénavir Cmin ↓35 (↓51 à ↓15)a
Névirapine ASC ↑29 (↑19 à ↑40)a
Névirapine Cmax ↑25 (↑14 à ↑37)a
Névirapine Cmin ↑34 (↑21 à ↑49)a Viramune ne devrait pas être co-administré avec le fosamprénavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
Fosamprénavir/ritonavir
700/100 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Amprénavir ASC: non significativement modifié
Amprénavir Cmax non significativement modifié
Amprénavir Cmin ↓19 (↓32 à ↓5)a
Nevirapin ASC ↑14 (↑5 à ↑24)a
Névirapine Cmax ↑13 (↑3 à ↑24)a
Névirapine Cmin ↑22 (↑10 à ↑35)a Lorsque Viramune est pris en association avec 700/100 mg fosamprénavir/ritonavir deux fois par jour, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Indinavir
800 mg toutes les 8 heures
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Indinavir ASC ↓31 (↓64 à ↑30)
Indinavir Cmax ↓15 (↓53 à ↑55)
Indinavir Cmin ↓44 (↓77 à ↑39)
Aucune modification significative des concentrations plasmatiques de la névirapine n'a été observée. Des conclusions cliniques définitives sur les effets possibles d'une co-administration de Viramune et d'indinavir n'ont pu être tirées.
Une augmentation de la dose d'indinavir à 1000 mg toutes les 8 heures doit être considérée lorsque l'indinavir est administré avec 200 mg de Viramune 2× par jour. Cependant, aucun résultat ne démontre actuellement que l'efficacité à court ou long terme de 1000 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de Viramune 2× par jour soit différente de celle de 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures en association avec 200 mg de Viramune 2× par jour. L'indinavir est actuellement généralement associé au RTV. Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'interaction entre Viramune et indinavir/ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir
400/100 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Lopinavir ASC ↓27
Lopinavir Cmax ↓19
Lopinavir Cmin ↓46 Bien que l'importance clinique de cette observation n'ait pas entièrement été étudiée, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules) deux fois par jour, au cours d'un repas, est recommandée en cas d'association à Viramune.
Nelfinavir
750 mg 3× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Nelfinavir: aucun changement cliniquement significatif des paramètres pharmacocinétiques du nelfinavir après co-administration avec la névirapine.
L'exposition totale du nelfinavir plus le métabolite AG1402:
ASC ↓20 (↓72 à ↑128)
Cmax ↓12 (↓61 à ↑100)
Cmin ↓35 (↓90 à ↑316)
Névirapine: les concentrations plasmatiques n'ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques. Lorsque Viramune est pris en association avec le nelfinavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Ritonavir
600 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) La co-administration n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques du ritonavir ou de la névirapine.
Ritonavir ASC ↔
Ritonavir Cmax ↔
Ritonavir Cmin ↔ Lorsque Viramune est pris en association avec le ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Saquinavir
600 mg 3× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 21 jours) Saquinavir ASC ↓38 (↓47 à ↓11)a
Saquinavir Cmax ↓32 (↓44 à ↓6)a
Saquinavir Cmin§ Viramune ne devrait pas être co-administré avec le saquinavir si celui-ci n'est pas associé au ritonavir (voir «Mises en garde et précautions»).
Saquinavir/ritonavir Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine. Lorsque Viramune est pris en association avec le saquinavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Tipranavir/ritonavir
500/200 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 2× par jour) Aucune étude spécifique d'interaction n'a été conduite. Les données limitées issues d'une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20% de la Cmin de tipranavir non cliniquement significative. Aucune interaction significative entre la névirapine et le tipranavir n'est attendue. Lorsque Viramune est pris en association avec le tipranavir/ritonavir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Inhibiteurs de fusion
Enfuvirtide Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'est attendue entre l'enfuvirtide et les médicaments métabolisés par les enzymes du CYP450. En raison du métabolisme de l'enfuvirtide, aucune interaction n'est attendue. Lorsque Viramune est pris en association avec l'enfuvirtide, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Maraviroc
300 mg en prise unique
(NVP 200 mg 2× par jour) Maraviroc ASC ↔
Maraviroc Cmax ↑
comparé à des valeurs historiques. Les concentrations de névirapine n'ont pas été mesurées. Aucun effet n'est attendu. La comparaison avec les valeurs historiques montre que le maraviroc 300 mg deux fois par jour peut être administré avec Viramune sans ajustement posologique.
Inhibiteurs d'intégrase
Raltégravir Aucune donnée clinique n'est disponible. Aucune interaction n'est attendue en raison du métabolisme du raltégravir. Lorsque Viramune est pris en association avec le raltégravir, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Antibiotiques
Clarithromycine
500 mg 2× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Clarithromycine ASC ↓31 (↓57 à ↑9)
Clarithromycine Cmin ↓56 (↓92 à ↑126)
Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑42 (↓41 à ↑242)
Métabolite 14-OH clarithromycine Cmax ↑47 (↓39 à ↑255)
Névirapine ASC ↑26
Névirapine Cmax ↑24
Névirapine Cmin ↑28
comparé à des valeurs historiques. Lorsque Viramune est pris en association avec la clarithromycine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Un suivi attentif de la fonction hépatique est cependant recommandé. Lors du traitement des patients avec le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, une alternative thérapeutique à la clarithromycine doit être considérée, car le métabolite actif n'est dans ce cas pas actif.
Rifabutine
150 ou 300 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifabutine ASC ↑17 (↓53 à ↑191)
Rifabutine Cmax ↑28 (↓44 à ↑195)
Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑24% (↓83 à ↑787)
Métabolite 25-O-désacétylrifabutine Cmax ↑29% (↓67 à ↑400).
Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9%) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée. Lorsque Viramune est pris en association avec la rifabutine, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l'exposition à la rifabutine, et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d'administration concomitante.
Rifampicine
600 mg 1× fois par jour
(NVP 200 mg 1× fois par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Rifampicine Cmax et ASC: pas de changement significatif.
Nevirapin ASC ↓58
Nevirapin Cmax ↓50
Nevirapin Cmin ↓68
comparé à des valeurs historiques. La co-administration de Viramune et de la rifampicine n'est pas recommandée. Des données cliniques limitées existent sur l'adaptation de la dose de Viramune lorsque celui-ci est co-administré avec la rifampicine (voir également «Mises en garde et précautions»). La rifabutine peut être envisagée par le médecin, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients co­infectés par la tuberculose et sous traitement par Viramune.
Antifongiques
Fluconazole
200 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Fluconazole ASC ↔
Fluconazole Cmax ↔
Fluconazole Cmin ↔
Névirapine: ↑100% par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule. La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s'accompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque d'augmentation de l'exposition à Viramune.
Itraconazole
200 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour) Itraconazole ASC ↓61
Itraconazole Cmax ↓38
Itraconazole Cmin ↓87
Il n'y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine. Une augmentation de la posologie de l'itraconazole doit être envisagée lorsque Viramune et l'itraconazole sont administrés de façon concomitante.
Kétoconazole
400 mg 1× par jour
(NVP 200 mg 1× par jour. × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) Kétoconazole ASC ↓72 (↓95 à ↑101)
Kétoconazole Cmax ↓44 (↓86 à ↑158)
Névirapine: concentrations plasmatiques ↑15-28% comparé à des valeurs historiques. La co-administration du kétoconazole et de Viramune n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).
ANTACIDES
Cimétidine Névirapine Cmin ↑7 Des données limitées montrent qu'aucune augmentation de posologie ne doit être envisagée lorsque Viramune et la cimétidine sont administrés de façon concomitante.
ANTITHROMBOTIQUES
Warfarine L'interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe. En cas d'utilisation concomitante peut survenir aussi bien une augmentation qu'une réduction du temps de coagulation. L'effet résultant de l'interaction peut changer au cours des premières semaines de l'administration concomitante ou après interruption de Viramune. Une étroite surveillance des paramètres de la coagulation est donc nécessaire.
CONTRACEPTIFS
Acétate de dépo­médroxyprogestérone (DMPA)
150 mg tous les 3 mois
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) DMPA ASC ↔
DMPA Cmax ↔
DMPA Cmin ↔
Névirapine ASC ↑20
Névirapine Cmax ↑20 Lorsque Viramune est pris en association avec le DMPA, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La co-administration de la névirapine n'a pas affecté la suppression de l'ovulation induite par le DMPA.
Ethinylestradiol (EE) 0,035 mg
et
Noréthindrone (NET) 1,0 mg administration unique
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour × 14 jours) EE AUC ↓20 (↓57 à ↑52)
EE Cmax ↔
EE Cmin§
NET ASC ↓19 (↓50 à ↑30)
NET Cmax ↓16 (↓49 à ↑37)
NET Cmin§ Les contraceptifs hormonaux oraux sont déconseillés comme méthode unique de contraception chez les femmes traitées par Viramune (voir également «Mises en garde et précautions»).
Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d'application) autres que le DMPA en association avec Viramune n'ont pas été établies en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité.
ANALGÉSIQUES/OPIACES
Méthadone
(dose individualisée)
(NVP 200 mg 1× par jour × 14 jours; 200 mg 2× par jour ≥7 jours) Méthadone ASC ↓65 (↓82 à ↓32)
Méthadone Cmax ↓50 (↓67 à ↓25) Un syndrome de sevrage a été observé chez les patients prenant de façon concomitante Viramune et de la méthadone. Les patients sous méthadone initiant un traitement par Viramune doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.
MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum) Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l'utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Viramune. Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de la névirapine et si possible la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l'arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de Viramune peut être nécessaire. L'effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du millepertuis (voir également «Contre-indications»).

§ = Cmin en dessous du seuil de détection de l'étude

↑ = augmenté, ↓ = diminué, ↔ = Pas d'effet

a données correspondant aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90% (90% IC)

Autres informations
Des études in vitro menées sur microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n'est pas affectée par la présence de la dapsone, rifabutine, rifampicine et du triméthoprime-sulfaméthoxazole. Le kétoconazole et l'érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites. Aucune étude clinique n'a été réalisée.

L'administration concomitante de névirapine et d'elvitégravir en combinaison avec le cobicistat ainsi que de névirapine et de bocéprévir et de névirapine et de NNRTI n'est pas recommandée (voir également «Mises en garde et précautions»).

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais en cas d'administration concomitante de télaprévir et de névirapine, des interactions sont à attendre. Etant donné que l'ampleur de ces interactions n'est pas connue, une administration concomitante est déconseillée.

Pour les médicaments suivants, aucune étude d'interactions avec la névirapine n'a été réalisée, mais étant donné qu'ils n'ont aucune influence sur le CYP3A4 et ne sont pas métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4, aucune modification pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'est attendue: emtricitabine, abacavir, interférons (interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b), entécavir, telbivudine.

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Grossesse/Allaitement
Grossesse
Des données cliniques chez des femmes enceintes (584 et 1044 expositions au cours du premier et du deuxième/troisième trimestre d'après le US-Antiretroviral Pregnancy Registry du 31 juillet 2007) n'ont montré ni d'effet tératogène ni de toxicité fœtale ou néonatale. Cependant, aucune étude contrôlée suffisante n'est disponible dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez la femme enceinte. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction. Le médicament doit être utilisé avec prudence au cours de la grossesse.

Chez des femmes infectées par le VIH-1 en cours d'accouchement, la demi-vie de la névirapine après administration unique d'une dose orale de 200 mg était prolongée (60-70 h) et la clairance orale varie de manière importante (2,1 ± 1,5 L/h selon le stress physiologique au cours de l'accouchement).

Les résultats d'une étude pharmacocinétique menée chez 10 femmes enceintes infectées par le VIH-1 et recevant une dose orale unique de 100 ou 200 mg de Viramune, 5,8 heures (médiane) avant la naissance de l'enfant montrent que la névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Lors de la décision thérapeutique, il doit être tenu compte du fait que la toxicité hépatique survient plus souvent chez les femmes (voir le chapitre «Mises en garde et précautions»).

Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l'absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes ayant subi un prétraitement antirétroviral, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4+ >250 cellules/mm3 au début du traitement par Viramune, s'applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient quantitativement sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement
Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter un risque de transmission postnatale du virus et d'interrompre l'allaitement en cas d'instauration d'un traitement par Viramune.

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Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucune étude particulière sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée n'est disponible.

Les patients doivent cependant être informés que des effets indésirables tels que la fatigue peuvent survenir pendant le traitement avec Viramune. La prudence est donc recommandée en ce qui concerne la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Si la fatigue survient, des activités potentiellement dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines doivent être évitées.

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Effets indésirables
Au cours des essais cliniques, les effets indésirables les plus souvent décrits et imputés au traitement par Viramune ont été des cas d'éruption cutanée (voir ci-dessous), de nausées, de fatigue, de fièvre, de céphalées, de vomissements, de diarrhées, de douleurs abdominales, de myalgies et d'élévation des paramètres hépatiques.

L'expérience acquise depuis la mise sur le marché montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, les cas graves d'hépatite/insuffisance hépatique et les réactions d'hypersensibilité (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et insuffisance rénale aiguë).

Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire (voir également «Mises en garde et précautions»).

Peau et tissu sous-cutané
Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de Viramune sont des éruptions cutanées. Celles-ci ont été observées lors des études cliniques contrôlées chez 13,6% des patients ayant reçu Viramune comprimés en association à d'autres antirétroviraux. Lors de ces études cliniques, des éruptions cutanées ont été constatées chez 24% des patients traités par Viramune comprimés contre 15% de ceux des groupes témoins.

Des éruptions cutanées graves ou menaçant le pronostic vital sont survenues chez 1,7% des patients traités par Viramune comprimés et 0,2% de ceux des groupes témoins.

Les éruptions cutanées sont habituellement d'intensité légère à modérée et à type d'éruptions érythémateuses maculo-papuleuses s'accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres.

Des réactions allergiques telles que réaction anaphylactique, angio-œdème et urticaire ont été rapportées.

Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de manifestation d'hypersensibilité caractérisée par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi qu'une ou plusieurs manifestations suivantes: modifications de la formule sanguine (éosinophilie, granulocytopénie) ou atteintes viscérales (hépatite, atteinte rénale). Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et des réactions d'hypersensibilité fatals ont été rapportés.

La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation et, dans un cas, une prise en charge chirurgicale.

Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients n'ayant jamais auparavant été sous traitement antirétroviral (naïfs d'ARV) ont reçu une posologie initiale de Viramune comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours (n= 1068). Ils ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond.

Les données sur la sécurité du traitement ont pris en compte toutes les visites des patients jusqu'au jour où le dernier patient a terminé la 144e semaine de l'étude. Les données sur la sécurité issues de la phase ouverte après la semaine 144 (à laquelle des patients des deux groupes de traitement ont pu être admis à la fin de la phase aveugle) sont également comprises.

Une éruption cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital associée au traitement par Viramune est survenue chez 1,4% des patients pendant la phase d'initiation par Viramune comprimés. Pendant la phase de randomisation, une éruption cutanée sévère est survenue chez 1,4% ou 0,2% des patients traités par Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée. Aucune éruption cutanée engageant le pronostic vital (degré 4) mise en rapport avec le traitement par Viramune ne s'est produite pendant la phase de randomisation.

Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de cette étude; à l'exception d'un cas, ils sont tous survenus dans les 30 premiers jours du traitement par Viramune.

Au cours de l'étude 1100.1526 (TRANxITION), des patients traités par Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés pour soit recevoir Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour (n= 295), soit poursuivre le même schéma que précédemment par Viramune comprimés (n= 148). Lors de cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n'a été observée dans aucun des groupes.

Foie et voies biliaires
Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment avec Viramune comprimés sont des augmentations des paramètres hépatiques (ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines), dans certains cas dès la première semaine de traitement. Il s'agit dans la plupart des cas d'élévations asymptomatiques des gamma-GT. Des cas d'hépatite (isolée ou en association avec des éruptions cutanées et/ou des symptômes généraux supplémentaires), d'ictère et des cas d'hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante, ont également été rapportés. Au cours d'une étude clinique, le risque de manifestation hépatique était environ le double pour les patients traités avec Viramune comprimés pendant un an que pour le groupe témoin.

Au cours de l'étude 1100.1486 (VERxVE), des patients naïfs de traitement ont reçu une posologie initiale de Viramune comprimés 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, avant d'être randomisés pour recevoir soit Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour, soit Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour. Tous les patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. Un critère d'inclusion était un taux de CD4 inférieur à 250 cellules/mm3 (femmes) ou inférieur à 400 cellules/mm3 (hommes). L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 0,5% au cours de la phase d'initiation. Après la phase d'initiation, l'incidence des complications hépatiques symptomatiques était de 2,4% chez les patients sous Viramune comprimés, et de 1,6% sous Viramune comprimés à libération prolongée.

L'incidence des complications hépatiques symptomatiques était comparable chez les hommes et chez les femmes.

Les valeurs élevées d'ASAT ou ALAT et/ou une hépatite B et/ou C séropositive étaient associées à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques (patients traités avec Viramune comprimés ou par placebo). Le risque de manifestation hépatique était de moins de 2% chez les patients séronégatifs pour l'hépatite B et/ou C après un an de traitement avec Viramune comprimés. Une surveillance étroite pendant les 18 premières semaines de traitement, puis régulière, est vivement conseillée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'augmentation des paramètre hépatiques: voir les recommandations précises dans «Mises en garde et précautions».

De rares cas de syndromes de défaillance hépatique et/ou rénale, d'anémie, neutropénie ou arthralgie ont été rapportés. Des cas isolés d'agranulocytose ont été observés.

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).

Affections de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: granulocytopénie.

Occasionnel: anémie.

Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité.

Occasionnel: réaction anaphylactique.

Rare: réaction au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques.

Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.

Affections du tractus gastro-intestinal
Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.

Affections du foie et de la vésicule biliaire
Fréquent: hépatite (y compris atteintes hépatiques sévères et menaçant le pronostic vital).

Occasionnel: ictère.

Rare: hépatite fulminante (avec issue fatale possible).

Affections cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquent: éruption cutanée (12,51%).

Occasionnel: urticaire, angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (avec issue fatale possible).

Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Occasionnel: arthralgie, myalgie.

Affections et troubles généraux sur le site d’administration
Fréquent: fatigue, fièvre.

Investigations
Fréquent: élévation des paramètres hépatiques (alaninaminotransférase; aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase).

Occasionnel: élévation de la tension artérielle, diminution du taux de phosphore dans le sang.

Les événements suivants ont été observés lors de l'association avec d'autres agents antirétroviraux: hypertriglycéridémie, thrombocytopénie, pancréatite et neuropathie périphérique. La causalité avec le traitement par Viramune est inconnue.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).

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Surdosage
Il n'existe aucun antidote connu de Viramune en cas de surdosage de Viramune. Des cas de surdosage des doses comprises entre 800 et 6000 mg par jour sur des périodes allant jusqu'à 15 jours ont été rapportés avec Viramune comprimés. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, élévation des transaminases et une perte de poids. Tous les symptômes ont régressé à l'arrêt du traitement.

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Propriétés/Effets
ATC-Code: J05AG01

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse (TI) au niveau du site catalytique de l'enzyme et bloque les activités des polymérases ARN et ADN-dépendantes. La névirapine n'entre pas en compétition avec la matrice génétique d'ARN ou les nucléosides triphosphates (aucune inhibition compétitive). La névirapine n'inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humaines α, β, γ ou δ).

Au cours d'études cliniques, Viramune a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol, associé à une réduction du risque cardio-vasculaire dans la population générale. Cependant, en l'absence d'études spécifiques menées sur le rôle éventuel de Viramune dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacité antivirale.

Études cliniques
L'efficacité clinique de Viramune comprimés à libération prolongée est fondée sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte randomisée en cours auprès de patients chez qui le traitement par Viramune comprimés (une dose biquotidienne) a été converti en Viramune comprimés à libération prolongée (une dose uniquotidienne) (TRANxITION – étude 1100.1526).

Passage de Viramune comprimés à Viramune comprimés à libération prolongée
TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité antirétrovirale du passage de Viramune comprimés à Viramune comprimés à libération prolongée. Au cours de cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une association antirétrovirale contenant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et présentant une charge virale de VIH-1 <50 copies/ml ont été répartis selon une randomisation de 2:1 soit dans le groupe recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, soit dans le groupe recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond; les autres patients ont été traités par sulfate d'abacavir + lamivudine ou par zidovudine + lamivudine. Avant l'inclusion dans l'étude 1100.1526, environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à Viramune comprimés pendant un minimum de 3 ans.

24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, la charge virale de VIH-1 était restée inférieure à 50 copies/ml chez 92,6% des patients recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et 93,6% des patients recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour.

Sensibilité in vitro
L'activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d'études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50% (CI50) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antivirale in vitro contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur CI50 médiane de 63 nM). La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.

La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité additive à synergique en association contre le VIH-1 avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les INTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L'activité anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée in vitro par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.

Résistance
Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparus in vitro. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine in vitro n'a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se sont modifiés en l'espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d'une semaine avec Viramune comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 ont montré une diminution de la sensibilité in vitro à la névirapine. Au moins une mutation de la transcriptase inverse aux positions d'acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2e semaine après le début du traitement. Jusqu'à la 8e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine in vitro par rapport aux valeurs initiales, et au moins une présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80% présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).

L'analyse génotypique des isolats provenant de patients non traités auparavant présentant un échec virologique (n= 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n= 25) ou deux fois par jour (n= 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

L'analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux qui avaient abandonné l'étude VERxVE (1100.1486) en raison d'un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d'un événement indésirable ou avaient présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune comprimés deux fois par jour ou Viramune comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l'emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d'un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz, et 39 une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n'a été révélée.

Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous Viramune comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous Viramune comprimés; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.

Résistance croisée
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observée in vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l'INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont très limitées. Des études in vitro ont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. L'existence d'une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car différentes enzymes sont concernées.

La résistance croisée entre les INNTIs actuellement disponibles est clairement établie. Certaines données sur la résistance génotypique indiquent que chez la plupart des patients résistants aux INNTIs, les souches virales concernées présentent une résistance croisée aux autres INNTIs. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une administration séquentielle des INNTIs.

La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH, ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Viramune utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d'un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Viramune. Lors de l'arrêt d'un traitement antirétroviral en association comprenant Viramune, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.

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Pharmacocinétique
Viramune comprimés
Absorption
La névirapine est facilement absorbée après administration orale (>90%) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 50 mg a été de 93 ± 9% (moyenne ± écart-type) et celle d'une solution buvable de 91 ± 8% après administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 μM) 4 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine paraissent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l'état d'équilibre a été de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.

Influence de l'alimentation et des antacides sur l'absorption:
Après administration de Viramune 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53% des calories d'origine lipidique) soit avec un antacide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l'importance de l'absorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un tmax allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n= 6), l'exposition systémique à la névirapine à l'état d'équilibre (ASC) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administré avec ou en dehors des repas, avec un antacide ou didanosine.

Distribution
La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait.

Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d'environ 60% quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n= 6) était de 45% (± 5%) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est surtout métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450 (CYP3A>CYP2B6) dans le foie, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Ceux-ci subissent ensuite une glucurono-conjugaison.

Elimination
Après administration d'une dose unique de 50 mg de 14C-névirapine, 91,4 ± 10,5% de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1% contre 10,1 ± 1,5% pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de la substance mère inchangée (<3%).

La névirapine est un inducteur du CYP3A. Cette auto-induction résulte également en une diminution de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée (200 à 400 mg/jour).

Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l'âge (de 18 à 68 ans). Il n'existe cependant pas d'étude précise chez des patients de plus de 55 ans.

Enfants: Le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte.

Sexe: Dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8% par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'Indice de Masse Corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de Viramune ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcreat <80 ml/min), modérée (30 ≤ CLcreat <50 ml/min), ou sévère CLcreat 0 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcreat >80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5% après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de Viramune. Par ailleurs, chez les patients ayant une CLcreat ≥20 ml/min, une adaptation posologique de Viramune n'est pas nécessaire.

Insuffisance hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade léger (n= 17; score Ishak 1-2), modéré (n= 20; score Ishak 3-4), ou sévère (n= 9; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient). Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié. Cependant, environ 15% de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n= 6; Child-Pugh classe B, n= 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).

Les données pharmacocinétiques suivantes ont été observées après l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée:
Absorption
La pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) auprès de 24 patients infectés par le VIH-1 dont le traitement au long cours par Viramune comprimés a été converti en Viramune comprimés à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine, mesurées après 19 jours d'administration à jeun de Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, étaient respectivement d'environ 80% et 90% de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lors de l'administration de Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine était de 2770 ng/ml.

Lorsque Viramune comprimés à libération prolongée était pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine étaient d'environ 94% et 98% respectivement de l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss mesurées après l'administration de Viramune comprimés. Les différences observées dans la pharmacocinétique de la névirapine après l'administration de Viramune comprimés à libération prolongée à jeun et après un repas ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Viramune comprimés à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.

Élimination
Occasionnellement, les excipients des comprimés retard de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.

Cinétique chez des groupes de patients particuliers
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1486. Dans les deux groupes (Viramune comprimés à libération prolongée et Viramune comprimés), les femmes avaient tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20% à 30%).

Origine ethnique:
Au cours de l'étude 1100.1486, les concentrations résiduelles des patients à la peau noire (n= 80/groupe) étaient d'environ 30% supérieures à celles des patients de type caucasien (250 à 325 patients/groupe) dans les deux groupes (Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée, posologie de 400 mg/jour dans chaque groupe, durée du traitement: 48 semaines).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou une insuffisance hépatique.

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Données précliniques
Des études de toxicité ont montré une toxicité cutanée et lymphopoïétique chez deux espèces (rat et chien). Chez le rat, des indices suggèrent que les lésions cutanées observées peuvent être mises en relation avec la formation de complexes dans les organes cibles dus à la toxicité des métabolites de la névirapine et ainsi induire des réactions immunotoxiques (idiosyncrasie). Des études précliniques complémentaires ne sont cependant pas disponibles. Une observation précise des mesures visant à diminuer les risques, mentionnées dans le paragraphe «Mises en garde et précautions», est par conséquent essentielle et le bénéfice potentiel de l'utilisation de la névirapine doit être évalué en fonction des risques évoqués.

Des études de carcinogénicité ont montré que la névirapine augmentait l'incidence de tumeurs hépatiques chez le rat (aux doses jusqu'à 35 mg/kg/jour) et la souris (aux doses jusqu'à 750 mg/kg/jour). Ces manifestations sont très vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques et non à un mécanisme génotoxique.

La névirapine n'a montré aucun signe d'effet mutagène au cours d'études de mutagénicité, ou clastogène dans de nombreuses études in vivo et in vitro.

Des études de fertilité ont montré une réduction de la fertilité (lésions des testicules). La réversibilité a été supposée mais n'a pas été montrée. L'importance clinique n'a pas été établie.

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat à des doses provoquant une exposition systémique similaire (basée sur les valeurs d'ASC) aux doses recommandées pour Viramune.

Lors de l'administration de doses 50% supérieures aux doses thérapeutiques administrées à l'homme, une diminution du poids de naissance des fœtus a été observée. Aucun effet tératogène n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate (25 mg/kg per os) et la lapine (100 mg/kg per os) en gestation.

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Remarques particulières
Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

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Numéro d’autorisation
54393, 62077 (Swissmedic).

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Titulaire de l’autorisation
Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.

[Royalsapphire]

Caratteristiche
Antiviral, double association (INTI, INtTI)
Indicazioni


Infection à VIH-1 en association à d'autres substances antirétrovirales chez les patients naïfs de traitement dès 12 ans ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients sans échec thérapeutique virologique, avec suppression virologique depuis min. 6 mois (<50 copies/ml d'ARN-VIH-1) et n'ayant jamais présenté de mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs de Descovy.


Controindicazioni

En association à rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis; procréation chez la femme, allaitement.


Posologia

Avec un repas.
En association à atazanavir avec ritonavir ou cobicistat, darunavir avec ritonavir ou lopinavir avec ritonavir: >12 ans et ≥35 kg: 1 cp. 200 mg/10 mg 1×/j.
En association à dolutégravir, névirapine, raltégravir: >12 ans et ≥35 kg: 1 cp. 200 mg/25 mg 1×/j.




Composition
Principes actifs: Emtricitabine, ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).

Excipients:
Descovy 200 mg/10 mg: Excip. pro compresso obducto.

Descovy 200 mg/25 mg: Carmin d'indigo (E132); Excip. pro compresso obducto.

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Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Descovy 200 mg/10 mg
Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 11,2 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Descovy 200 mg/25 mg
Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine et 25 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 28,0 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

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Indications/Possibilités d’emploi
Descovy est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:

qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH-1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs de Descovy
(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Descovy ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

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Posologie/Mode d’emploi
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie
Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg
Descovy doit être pris une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.

Descovy doit être administré comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Dose de Descovy en fonction du troisième principe actif du traitement anti-VIH

Dose de Descovy
Troisième principe actif du traitement anti-VIH (voir «Interactions»)

Descovy 200/10 mg une fois par jour
Atazanavir avec ritonavir ou cobicistat
Darunavir avec ritonavir
Lopinavir avec ritonavir

Descovy 200/25 mg une fois par jour
Dolutégravir,
névirapine, raltégravir


Oubli d'une dose
Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Descovy dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Descovy, il doit prendre un autre comprimé avec un repas.

Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés
Aucune adaptation posologique de Descovy n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 des 97 patients âgés de 65 ans et plus inclus ont pris l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à <65 ans.

Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique de Descovy n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Descovy doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Descovy ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée 0 ml/min compte tenu de l'absence de données concernant l'utilisation de Descovy pour ce groupe de patients (voir «Propriétés/Effets»).

Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir des recommandations posologiques chez les adolescents présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Si le traitement avec Descovy est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants
L'utilisation de Descovy n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).

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Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Antimycobactériens: rifampicine, rifabutine, rifapentine.

Produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum).

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Mises en garde et précautions
Transmission du VIH
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C
Les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. La sécurité et l’efficacité de Descovy ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH-1 et par le virus de l’hépatite B ou C.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B.

En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter l’information professionnelle de ces médicaments.

L’arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B arrêtant le traitement par Descovy doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement par Descovy. Il peut être nécessaire d’introduire un traitement contre l’hépatite B, en particulier chez les patients souffrant d’une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, car une exacerbation de l’hépatite après la fin du traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Maladie hépatique
Aucune adaptation posologique de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La sécurité et l’efficacité de Descovy n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique».)

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d’aggravation de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Fonction rénale
Des cas d’insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l’utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d’études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l’homme. Lors des études cliniques menées avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) (association à dose fixe emtricitabine/ténofovir alafénamide [F/TAF] avec elvitégravir et cobicistat), aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n’a été observé. Dans les études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) >50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d’événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l’inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 48 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l’inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d’une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L’utilisation de Descovy n’est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min compte tenu de l’absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.

Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.

La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent être déterminées chez tous les patients avant le début du traitement par Descovy et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant une insuffisance rénale doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).

Le traitement par Descovy ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Descovy doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.

Dans une étude clinique portant sur le traitement par E/C/F/TAF de patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30-69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe <50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe >50 ml/min (voir «Effets indésirables»).

Effets osseux
Dans le cadre d’études de la toxicité chez l’animal et dans le cadre d’études cliniques chez l’homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d’une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d’autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF dans le cadre d’études cliniques chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L’effet clinique à long terme de ces modifications n’est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Descovy et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d’autres facteurs de risque d’ostéoporose. L’administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.

Des cas d’ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se traduisant par des douleurs osseuses et dans les membres et pouvant favoriser les fractures, ont été rapportés en lien avec l’utilisation de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Des patients présentant un risque d’insuffisance rénale ont présenté une hypophosphatémie et une ostéomalacie résultant d’une tubulopathie rénale proximale. Ces patients présentent des symptômes osseux et musculaires durables ou s’aggravant pendant l’utilisation de médicaments contenant du TDF.

Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l’amélioration de l’état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu’aucun lien n’a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l’infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l’évaluation clinique.

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s’agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l’objet d’investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d’une transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire
Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH ayant été traités par un ART, y compris un ART incluant l’emtricitabine. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l’instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Trithérapie par INTI ou INNTI
Des taux élevés d’échec virologique et l’apparition d’une résistance à un stade précoce ont été rapportés au cours de traitements par des associations de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine et de l’abacavir ou de la lamivudine et de la didanosine, ou avec de la didanosine et de l’éfavirenz ainsi qu’avec de la lamivudine et de la névirapine, en prise quotidienne unique. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l’emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C’est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l’emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.

Les mêmes problèmes peuvent se poser quand Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Mutations K65R
Descovy ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l’efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).

Infections opportunistes
L’apparition d’infections opportunistes et d’autres complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Descovy ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d’une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s’aggraver encore davantage.

Co-administration d’autres médicaments
Descovy ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments contenant les mêmes principes actifs (emtricitabine et ténofovir alafénamide) ni que des médicaments contenant de la lamivudine ou des promédicaments du ténofovir. Descovy ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.

Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal de l’éthinylestradiol et du norgestimate comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»). L’effet de la co-administration de Descovy avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n’est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.

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Interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP entre l'emtricitabine et d'autres médicaments était faible. L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Aucune interaction médicamenteuse résultant d'une concurrence pour l'excrétion rénale n'a été observée. Toutefois, la co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine.

Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l’activité de la P-gp et la BCRP peuvent aussi influer sur la résorption du ténofovir alafénamide. On peut s’attendre à ce que les médicaments induisant l’activité de la P-gp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital) réduisent la résorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l’effet thérapeutique de Descovy et à l’apparition de résistance. En cas de co-administration de Descovy avec d’autres médicaments inhibant l’activité de la P-gp et la BCRP (par ex. cobicistat, ritonavir, ciclosporine), on peut s’attendre à une élévation de la résorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. On ne sait pas si la co-administration de Descovy et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) pourrait accroître l’exposition systémique au ténofovir.

Le ténofovir alafénamide n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro. Il n'inhibe pas non plus le CYP3A4 in vivo. Le ténofovir alafénamide est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3 in vitro. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.

Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active via les transporteurs anioniques OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament co-administré.

En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Descovy ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»).

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Descovy et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation de Descovy doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).

Autres interactions
Les interactions entre les principes actifs de Descovy et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 2 (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Descovy ou les principes actifs de Descovy administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Descovy.

Tableau 2: Interactions entre les principes actifs de Descovy et d'autres médicaments
Médicament par classe thérapeutique
Effets sur les concentrations de médicament

Rapport moyen entre les paramètres pharmacocinétiques (IC 90%)1; pas d'effet = 1,00
Recommandation concernant l'association avec Descovy

ANTI-INFECTIEUX
Antifongiques
Kétoconazole

Itraconazole
Les interactions avec les principes actifs de Descovy n'ont pas été étudiées.

La co-administration d'itraconazole ou de kétoconazole, qui sont tous deux des inhibiteurs de la P-gp, peut augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide.
Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée pendant la co-administration, de même qu'une surveillance des paramètres de laboratoire.

Antibiotiques antimycobactériens
Rifabutine

Rifampicine

Rifapentine
Les interactions avec les principes actifs de Descovy n'ont pas été étudiées.

La co-administration de rifampicine, de rifabutine et de rifapentine, qui sont toutes des inducteurs de la P-gp, peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique ainsi que l'apparition de résistance.
La co-administration de Descovy et de rifabutine, de rifampicine ou de rifapentine est contre-indiquée.

Médicaments contre le virus de l'hépatite C
Bocéprévir
Les interactions n'ont été étudiées avec aucun des deux principes actifs de Descovy.
La co-administration de bocéprévir peut, potentiellement, compromettre l'activation intracellulaire et l'efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide. La co-administration de Descovy avec le bocéprévir n'est donc pas recommandée.

Lédipasvir (90 mg q.d.)/sofosbuvir (400 mg q.d.), emtricitabine (200 mg q.d.)/ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)3
Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'exposition au ténofovir alafénamide ou à l'emtricitabine soit influencée par la co-administration de lédipasvir/sofosbuvir.
Rien n'indique qu'une adaptation posologique soit nécessaire en cas de co-administration. La dose de Descovy dépend du médicament antirétroviral associé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Lédipasvir (90 mg q.d.)/sofosbuvir (400 mg q.d.), emtricitabine (200 mg q.d.)/ténofovir alafénamide (25 mg q.d.)4
Lédipasvir:

↔ ASC: 1,02 (0,97; 1,06)

↔ Cmax: 1,01 (0,97; 1,05)

↔ Cmin: 1,02 (0,98; 1,07)

Sofosbuvir:

↔ ASC: 1,05 (1,01; 1,09)

↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04)

Métabolite du sofosbuvir, GS-331007:

↔ ASC: 1,08 (1,06; 1,10)

↔ Cmax: 1,08 (1,05; 1,12)

↔ Cmin: 1,10 (1,08; 1,12)

Emtricitabine:

↔ ASC: 1,00 (0,98; 1,02)

↔ Cmax: 0,97 (0,93; 1,02)

Ténofovir alafénamide:

↑ ASC: 1,32 (1,25; 1,40)

↔ Cmax: 1,03 (0,94; 1,14)
Rien n'indique qu'une adaptation posologique soit nécessaire en cas de co-administration. La dose de Descovy dépend du médicament antirétroviral associé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sofosbuvir (400 mg q.d.)/

velpatasvir (100 mg q.d.), emtricitabine (200 mg q.d.)/

ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)³
Sofosbuvir:

↑ ASC: 1,37 (1,23; 1,52)

↔ Cmax: 1,23 (1,07; 1,42)

Métabolite de sofosbuvir, GS-331007:

↑ ASC: 1,48 (1,43; 1,52)

↔ Cmax: 1,29 (1,25; 1,33)

↑ Cmin: 1,58 (1,52; 1,65)

Velpatasvir:

↑ ASC: 1,50 (1,35; 1,66)

↑ Cmax: 1,30 (1,17; 1,45)

↑ Cmin: 1,60 (1,44; 1,78)

Emtricitabine:

↔ ASC: 1,01 (0,98; 1,04)

↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,06)

↔ Cmin: 1,02 (0,97; 1,07)

Ténofovir alafénamide:

↔ ASC: 0,87 (0,81; 0,94)

↓ Cmax: 0,80 (0,68; 0,94)
Aucune adaptation posologique du sofosbuvir ou du velpatasvir n'est nécessaire. La dose de Descovy dépend du médicament antirétroviral associé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg q.d.), ténofovir alafénamide (10 mg)2
Ténofovir alafénamide:

↑ ASC: 1,75 (1,55; 1,98)

↑ Cmax: 1,80 (1,49; 2,18)

Atazanavir:

↔ ASC: 1,06 (1,01; 1,11)

↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,02)

↔ Cmin: 1,18 (1,06; 1,31)
La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Atazanavir/ritonavir
(300/100 mg q.d.), ténofovir alafénamide (10 mg)6
Ténofovir alafénamide:

↑ ASC: 1,91 (1,55; 2,35)

↑ Cmax: 1,77 (1,28; 2,44)

Atazanavir:

↔ ASC: 0,99 (0,96; 1,01)

↔ Cmax: 0,98 (0,89; 1,07)

↔ Cmin: 1,00 (0,96; 1,04)
La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Darunavir/cobicistat
(800/150 mg q.d.), ténofovir alafénamide (25 mg q.d.)2
Ténofovir alafénamide:

↔ ASC: 0,98 (0,80; 1,19)

↔ Cmax: 0,93 (0,72; 1,21)

Ténofovir:

↑ ASC: 3,24 (3,02; 3,47)

↑ Cmax: 3,16 (3,00; 3,33)

↑ Cmin: 3,20 (2,90; 3,54)

Darunavir:

↔ ASC: 0,99 (0,92; 1,07)

↔ Cmax: 1,02 (0,96; 1,09)

↔ Cmin: 0,97 (0,82; 1,15)
L'expérience de la co-administration de Descovy et de darunavir/cobicistat n'est pas suffisante pour pouvoir recommander une posologie.

Darunavir/ritonavir
(800/100 mg q.d.), ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)6
Ténofovir alafénamide:

↔ ASC: 1,06 (0,84; 1,35)

↔ Cmax: 1,42 (0,96; 2,09)

Ténofovir:

↑ ASC: 1,06 (0,84; 1,35)

↑ Cmax: 1,42 (0,96; 2,09)

Darunavir:

↔ ASC: 1,01 (0,96; 1,06)

↔ Cmax: 0,99 (0,91; 1,08)

↔ Cmin: 1,13 (0,95; 1,34)
La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Lopinavir/ritonavir
(800/200 mg q.d.), ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)6
Ténofovir alafénamide:

↑ ASC: 1,47 (1,17; 1,85)

↑ Cmax: 2,19 (1,72; 2,79)

Lopinavir:

↔ ASC: 1,00 (0,92; 1,09)

↔ Cmax: 1,00 (0,95; 1,06)

↔ Cmin: 0,98 (0,85; 1,12)
La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Tipranavir/Ritonavir
Les interactions avec les principes actifs de Descovy n'ont pas été étudiées.

On peut s'attendre à ce que l'exposition au ténofovir alafénamide diminue si tipranavir/ ritonavir est administré en association avec Descovy.
La co-administration avec Descovy n'est pas recommandée.

Autres inhibiteurs de protéase
Les effets sont inconnus.
Il n'existe pas de données permettant de recommander une posologie pour la co-administration avec d'autres inhibiteurs de protéase.

Autres médicaments antirétroviraux (anti-VIH)
Dolutégravir (50 mg q.d.), ténofovir alafénamide
(10 mg q.d.)3,6
Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'exposition au ténofovir alafénamide soit influencée par la co-administration de dolutégravir.
La dose recommandée de Descovy est de 200/25 mg une fois par jour.

Rilpivirine (25 mg q.d.), ténofovir alafénamide (25 mg q.d.)6
Ténofovir alafénamide:

↔ ASC: 1,01 (0,94; 1,09)

↔ Cmax: 1,01 (0,84; 1,22)

Rilpivirine:

↔ ASC: 1,01 (0,96; 1,06)

↔ Cmax: 0,93 (0,87; 0,99)

↔ Cmin: 1,13 (1,04; 1,23)
La dose recommandée de Descovy est de 200/25 mg une fois par jour.

Efavirenz (600 mg q.d.), ténofovir alafénamide (40 mg q.d.)2,6
Ténofovir alafénamide:

↔ ASC: 0,86 (0,72; 1,02)

↔ Cmax: 0,78 (0,58; 1,05)
L'expérience de la co-administration de Descovy et de l'éfavirenz n'est pas suffisante pour pouvoir recommander une posologie.

Maraviroc

Névirapine

Raltégravir6
Les interactions n'ont été étudiées avec aucun des deux principes actifs de Descovy.

Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que le maraviroc, la névirapine ou le raltégravir influent sur l'exposition au ténofovir alafénamide, ni que l'exposition au ténofovir alafénamide influe sur les voies de dégradation et d'excrétion du maraviroc, de la névirapine ou du raltégravir.
La dose recommandée de Descovy avec la névirapine ou le raltégravir est de 200/25 mg une fois par jour.

L'expérience de la co-administration de Descovy et du maraviroc n'est pas suffisante pour pouvoir recommander une posologie.

ANTICONVULSIVANTS
Oxcarbazépine

Phénobarbital

Phénytoïne
Les interactions avec les principes actifs de Descovy n'ont pas été étudiées.

La co-administration d'oxcarbazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne, qui sont tous des inducteurs de la P-gp, peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique ainsi que l'apparition de résistance.
Envisager l'utilisation d'autres anticonvulsivants. La co-administration de Descovy et oxcarbazépine, phénobarbital ou phénytoïne n'est pas recommandée.

Carbamazépine (titrée de 100 mg à 300 mg b.i.d.), emtricitabine/ténofovir alafénamide (200 mg/25 mg q.d.)2,5
Ténofovir alafénamide:

↓ ASC: 0,45 (0,40; 0,51)

↓ Cmax: 0,43 (0,36; 0,51)

La co-administration de carbamazépine, qui est un inducteur de la P-gp, diminue les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, ce qui peut par conséquent provoquer une perte de l'effet thérapeutique ainsi que l'apparition de résistance.
La co-administration de Descovy et de carbamazépine n'est pas recommandée.

ANTIDÉPRESSEURS
Sertraline (50 mg q.d.), ténofovir alafénamide (10 mg q.d.)3
Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que l'exposition au ténofovir alafénamide soit influencée par la co-administration de sertraline.
La co-administration de Descovy n'influe pas sur les concentrations de sertraline. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES
Midazolam par voie orale
(2,5 mg q.d.), ténofovir alafénamide (25 mg q.d.)
Midazolam:

↔ ASC: 1,12 (1,03; 1,22)

↔ Cmax: 1,02 (0,92; 1,13)
La co-administration de Descovy n'influe pas sur les concentrations de midazolam. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration.

Midazolam par voie intraveineuse (q.d.), ténofovir alafénamide (25 mg q.d.)
Midazolam:

↔ ASC: 1,08 (1,04; 1,14)

↔ Cmax: 0,99 (0,89; 1,11)
La co-administration de Descovy n'influe pas sur les concentrations de midazolam. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas de co-administration.

IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine
Les interactions n'ont été étudiées avec aucun des deux principes actifs de Descovy.

On peut s'attendre à ce que la co-administration de ciclosporine, qui est un puissant inhibiteur de la P-gp, augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide.
Il n'existe pas de données permettant de recommander une posologie.

CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/
éthinylestradiol (0,025 mg q.d.), ténofovir alafénamide (25 mg q.d.)2
Norgestromine

↔ ASC: 1,12 (1,07; 1,17)

↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26)

↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24)

Norgestrel

↔ ASC: 1,09 (1,01; 1,18)

↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18)

↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20)

Éthinylestradiol:

↔ ASC: 1,11 (1,07; 1,16)

↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29)

↔ Cmin: 1,02 (0,93; 1,12)
Aucune adaptation posologique de norgestimate/éthinylestradiol n'est nécessaire. La dose de Descovy dépend du médicament antirétroviral associé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

PRODUITS À BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum perforatum)
Les interactions avec les principes actifs de Descovy n'ont pas été étudiées.

La co-administration de millepertuis, qui est un inducteur de la P-gp, peut provoquer une baisse des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide et, par conséquent, une perte de l'effet thérapeutique ainsi que l'apparition de résistance.
La co-administration de Descovy et de millepertuis est contre-indiquée.


1 Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.

2 Étude réalisée avec Descovy.

3 Étude réalisée avec l'association à dose fixe [E/C/F/TAF].

4 Cette étude a été menée avec l'association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.

5 Dans cette étude, l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide a été prise avec un repas.

6 Voir dans la section «Pharmacocinétique», tableau 15, les paramètres pharmacocinétiques du TAF dans le plasma obtenus dans l'étude GS-US-311-1089 avec différents troisièmes principes actifs.

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Grossesse/Allaitement
Femmes en âge de procréer
L'utilisation de Descovy doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Grossesse
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Descovy ou ses principes actifs chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études sur le ténofovir alafénamide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité, la grossesse ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).

Descovy ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement
On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Fertilité
Il n'existe pour l'instant aucune donnée concernant l'utilisation de Descovy chez l'homme. Dans les études menées sur l'animal, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide n'ont eu aucun effet sur le comportement d'accouplement ou les paramètres de fertilité (voir «Données précliniques»).

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Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Les effets de Descovy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Descovy.

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Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et 3 au cours desquelles 2'832 patients infectés par le VIH-1 au total ont reçu des médicaments contenant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide. Dans les études cliniques portant sur 866 patients adultes naïfs de tout traitement et recevant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide avec de l'elvitégravir et du cobicistat sous forme de l'association à dose fixe contenant 150 mg d'elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d'emtricitabine/10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate) (E/C/F/TAF), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (7%), des nausées (10%) et des céphalées (6%).

L'arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10) et occasionnels (≥1/1'000, <1/100).

Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables
Fréquence
Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels:
anémie1

Affections psychiatriques
Fréquents:
rêves anormaux

Affections du système nerveux
Fréquents:
céphalées, sensations vertigineuses

Affections gastro-intestinales
Très fréquents:
nausées (10%)

Fréquents:
diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, flatulences

Occasionnels:
dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents:
éruptions

Occasionnels:
angiœdème1,2, prurit

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels:
arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents:
fatigue


1 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les études cliniques de médicaments contenant l'association F/TAF, mais rapporté dans le cadre d'études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.

2 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation de l'emtricitabine. Il n'a toutefois été observé dans aucune étude clinique randomisée contrôlée de l'emtricitabine chez des adultes ou enfants infectés par le VIH. La catégorie de fréquence est a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités avec de l'emtricitabine dans le cadre d'études randomisées contrôlées (n = 1'563).

Description de certains effets indésirables particuliers
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 48 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1'733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté en moyenne de 0,1 mg/dl dans les groupes F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) et emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) entre l'inclusion et la semaine 48. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) était de 44 mg/g à l'inclusion et à la semaine 48. Chez les patients traités par F/TDF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat), le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 55 mg/g à la semaine 48.

Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1'436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat), la créatinine sérique moyenne à la semaine 48 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat). Le RPC médian dans le groupe passé au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) était de 61 mg/g à l'inclusion et de 46 mg/g à la semaine 48. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 63 mg/g à la semaine 48.

Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 48 semaines (GS-US-292-0112) incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et à la semaine 48. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 85 mg/g à la semaine 48.

Effets sur la densité minérale osseuse
Adultes naïfs de tout traitement: Dans l’analyse combinée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (deux études cliniques contrôlées de 48 semaines au cours desquelles 1’733 patients naïfs de tout traitement ont reçu F/TAF (n = 866) ou F/TDF (n = 867), administrés dans les deux cas avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe), la DMO a été évaluée par DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide à celle du TDF administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 1,30% entre l'inclusion et la semaine 48 sous E/C/F/TAF et de 2,86% sous E/C/F/TDF; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,66% et de 2,95%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 10% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 22% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 7% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 19% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu. Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 7 patients du groupe E/C/F/TAF (0,8%) et 12 patients du groupe E/C/F/TDF (1,4%).

Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (1,55% au niveau du rachis lombaire, 1,47% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,44% au niveau du rachis lombaire, -0,34% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 4,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7,6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 1,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 3,7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 10 patients du groupe E/C/F/TAF (1,0%) et 2 patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF (0,4%).

Modifications des paramètres biologiques
Le tableau 4 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par au moins 2% des patients traités par E/C/F/TAF.

Tableau 4: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 par ≥2% des patients traités par E/C/F/TAF (analyse après 48 semaines)
Modification des paramètres biologiquesa
E/C/F/TAF
n = 866
E/C/F/TDF
n = 867

Créatine kinase (≥10,0× LSN)
7%
6%

Cholestérol LDL (à jeun) (>190 mg/dl)
5%
2%

Cholestérol total (à jeun) (>300 mg/dl)
2%
1%


LSN = limite supérieure à la normale

a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.

Lipides sériques: Les patients traités par E/C/F/TAF ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par E/C/F/TDF. Le tableau 5 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.

Tableau 5: Paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (analyse après 48 semaines)a
E/C/F/TAF
n = 866
E/C/F/TDF
n = 867

Inclusion
Semaine 48
Inclusion
Semaine 48

mg/dl
Modificationb
mg/dl
Modificationb

Cholestérol total
(à jeun)
162 (n = 757)
+30 (n = 757)
166 (n = 742)
+13 (n = 742)

Cholestérol HDL
(à jeun)
46 (n = 757)
+7 (n = 757)
45 (n = 742)
+4 (n = 742)

Cholestérol LDL
(à jeun)
104 (n = 753)
+15 (n = 753)
107 (n = 744)
+3 (n = 744)

Triglycérides
(à jeun)
113 (n = 757)
+29 (n = 757)
119 (n = 742)
+10 (n = 742)

Rapport cholestérol total sur cholestérol HDL
3,7 (n = 757)
0,2 (n = 757)
3,9 (n = 742)
0 (n = 742)


a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.

b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 48.

Lors d’une étude menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé d’un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral (GS-US-311-1089), des augmentations par rapport à l’initiation du traitement ont été observées pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun: le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et les triglycérides dans le groupe traité par Descovy en comparaison aux faibles changements observés dans le groupe traité par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (p ≤0,009 pour la différence entre les groupes en termes de changements par rapport à l’initiation du traitement). Peu de changements ont été observés entre l’initiation du traitement et la semaine 96 pour les valeurs médianes à jeun du cholestérol HDL et du glucose ou du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL à jeun entre les groupes de traitement. Aucun de ces changements n’a été jugé cliniquement pertinent.

Paramètres métaboliques
Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Adolescents
La sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a été étudiée sur 24 semaines, dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106) au cours de laquelle des adolescents âgés de 12 à <18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement ont pris emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).

Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu pendant 24 semaines emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +1,6% et au niveau du corps entier hors tête de +0,6% entre l'inclusion et la semaine 24. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 24 ont été de -0,05 au niveau du rachis lombaire et de -0,10 au niveau du corps entier hors tête. Trois patients traités avec emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe ont présenté une perte significative de la DMO (plus de 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 24.

Autres groupes de patients spécifiques
Patients atteints d'insuffisance rénale
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 48 semaines (GS-US-292-0112) chez 248 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), traités par l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 6 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par E/C/F/TAF et présentant un DFGeCG <50 ml/min ou ≥50 ml/min.

Tableau 6: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48
Modification des paramètres biologiquesa, n (%)
Cohorte 1: Changement de traitement

DFGeCG <50 ml/min
(n = 80)
DFGeCG ≥50 ml/min
(n = 162)

ALAT
0
2 (1,2%)

Amylase
5 (6,3%)a
1 (0,6%)a

ASAT
1 (1,3%)
0

Bilirubine totale (hyperbilirubinémie)
0
0

GGT
2 (2,5%)
1 (0,6%)

Hémoglobine
0
1 (0,6%)

Potassium (hypokaliémie)
0
0

Acide urique (hyperuricémie)
2 (2,5%)
2 (1,2%)

Lipaseb
3 (16,7%)
1 (6,7%)


a Tous les patients présentaient à l'inclusion une valeur d'amylase de grade 2.

b Le dosage de la lipase n'a été réalisé que pour les patients présentant un taux sérique d'amylase >1,5× LSN.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine (voir «Mises en garde et précautions»).

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Surdosage
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité. Le traitement du surdosage de Descovy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.

L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'évacuer environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans l'heure et demie suivant la prise de l'emtricitabine. On ignore si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.

TOP

Propriétés/Effets
Code ATC: J05AR17

Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) ou les cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH-1, le VIH-2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.

Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro
Des couplages d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire.

L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.

L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI: délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'inhibiteur de transfert de brins (INSTI) elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.

Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH-1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

Résistance
In vitro
Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.

Des isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.

Chez les patients naïfs de tout traitement
Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat sous la forme d'association à dose fixe dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 et dans une étude de phase 2 (GS-US-292-0102), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH-1>400 copies/ml à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À partir de la semaine 48, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir chez 7 des 14 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par E/C/F/TAF étaient évaluables (7 patients sur 978 [0,7%]), comparativement à 7 isolats sur 15 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (7 patients sur 925 [0,8%]). Parmi les 7 patients du groupe E/C/F/TAF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 1) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) au niveau de l'intégrase. Parmi les 7 patients du groupe E/C/F/TDF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 2) au niveau de la TI et E92E/Q (n = 3) et Q148R (n = 2) au niveau de l'intégrase. Tous les patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir au niveau de l'intégrase ont également développé des mutations associées à une résistance à l'emtricitabine au niveau de la TI.

Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population de l'analyse de résistance, les isolats de VIH-1 de 6 patients sur 14 (43%) dans le groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 5 patients sur 15 (33%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Aucun patient des deux groupes n'a présenté d'isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite au ténofovir. Enfin, 4 des 14 patients (29%) du groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 4 patients sur 15 (27%) dans le groupe E/C/F/TDF.

Dans le cadre d'une analyse après 48 semaines de patients contrôlés virologiquement qui étaient passés de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil au Descovy en conservant leur troisième antirétroviral (GS-US-311-1089), 1 patient sur 2 dans le groupe Descovy + troisième antirétroviral présentait une substitution M184V de la TI, avec une sensibilité réduite à l'emtricitabine (1 sur 333 [0,3%]). Dans le groupe sous emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + troisième antirétroviral, 0 patient analysé sur 1 (0 sur 333 [0%]) a présenté une résistance à un composant de son traitement antirétroviral.

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH-1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.

Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.

Les virus VIH-1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.

Les souches du VIH-1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.

Les souches du VIH-1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.

Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.

Efficacité et sécurité clinique
Aucune étude de l'efficacité et de la sécurité de Descovy n'a été menée sur des patients naïfs de tout traitement.

L'efficacité clinique de Descovy a été déduite d'études portant sur l'association E/C/F/TAF.

L'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle auprès de patients adultes naïfs de tout traitement (étude GS-US-292-0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport de 2:1 pour recevoir l'association E/C/F/TAF (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.

Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; différence en pourcentage: -2,9%, IC 95%: -13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ <200 cellules/mm3, était plus bas pour E/C/F/TAF que pour E/C/F/TDF (tableau 7).

Tableau 7: Étude GS-US-292-0102: Résultat virologique (ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon l'algorithme snapshot défini par la FDA) à la semaine 24
Comparaison E/C/F/TAF vs E/C/F/TDF

E/C/F/TAF
(n = 112)
E/C/F/TDF
(n = 58)
Différence en pourcentage
(IC 95%)

Total
99 (88,4%)
52 (89,7%)
-2,9%
(-13,5% à 7,7%)

Niveau initial d'ARN de VIH-1 (copies/ml)
≤100'000
86/93 (92,5%)
38/42 (90,5%)
2,0%
(-8,4% à 12,4%)

>100'000
13/19 (68,4%)
14/16 (87,5%)
-19,1%
(-45,5% à 7,4%)

Nombre initial de cellules CD4+
<200 cellules/mm3
10/14 (71,4%)
10/11 (90,9%)
-17,1%
(-48,4% à 14,2%)

≥200 cellules/mm3
89/98 (90,8%)
42/47 (89,4%)
0,2%
(-11,0% à 11,5%)


L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (n = 1'733). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS-US-292-0109 (n = 1'436). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adolescents de 12 à <18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 24 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS-US-292-0106 (n = 50).

Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir une fois par jour soit emtricitabine+ténofovir alafénamide (n = 866), soit emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil (n = 867), administrés dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. L'âge moyen dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 était de 36 ans (intervalle: 18-76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (intervalle: 1,3-7,0) et 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale >100'000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle: 0-1'360) et 13% présentaient un taux de CD4+ <200 cellules/mm3.

Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, >100'000 copies/ml et ≤400'000 copies/ml, ou >400'000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (<50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μl) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).

Les résultats thérapeutiques des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48a
Emtricitabine+
ténofovir alafénamide (administrés sous la forme E/C/F/TAF)
(n = 866)
Emtricitabine+
fumarate de ténofovir disoproxil (administrés sous la forme E/C/F/TDF)
(n = 867)

ARN du VIH-1 <50 copies/ml
92%
90%

Différence entre les groupes de traitement
2,0% (IC 95%: -0,7% à 4,7%)

ARN du VIH-1≥50 copies/mlb
4%
4%

Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48
4%
6%

Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'ÉI ou du décès du patientc
1%
2%

Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mld
2%
4%

Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude
1%
<1%

Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon le sous-groupe
Âge
<50 ans

≥50 ans
716/777 (92%)

84/89 (94%)
680/753 (90%)

104/114 (91%)

Sexe
Masculin

Féminin
674/733 (92%)

126/133 (95%)
673/740 (91%)

111/127 (87%)

Origine ethnique
Noire

Non noire
197/223 (88%)

603/643 (94%)
177/213 (83%)

607/654 (93%)

Charge virale à l'inclusion
≤100'000 copies/ml

>100'000 copies/ml
629/670 (94%)

171/196 (87%)
610/672 (91%)

174/195 (89%)

Taux de CD4+ à l'inclusion
<200 cellules/mm3

≥200 cellules/mm3
96/112 (86%)

703/753 (93%)
104/117 (89%)

680/750 (91%)


a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

c Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

L'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a satisfait au critère de non-infériorité (obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) par rapport à l'association emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, administrées dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe.

Patients infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) (n = 1'436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe (n = 959), ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle: 79-1'951).

Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.

Le passage d'un traitement à base de TDF à l'association E/C/F/TAF a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml (tableau 9).

Tableau 9: Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a
Emtricitabine+ ténofovir alafénamide (administrés sous la forme E/C/F/TAF)
(n = 959)
Traitement initial
(n = 477)

ARN du VIH-1 <50 copies/ml
97%
93%

Différence entre les groupes de traitement
4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001b)

ARN du VIH-1≥50 copies/mlc
1%
1%

Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48
2%
6%

Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'ÉI ou du décès du patientd
1%
1%

Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle
1%
4%

Données manquantes dans la fenêtre mais prise du médicament de l'étude
0%
<1%

Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml selon le traitement précédent
EFV/FTC/TDF
96%
90%

FTC/TDF plus atazanavir potentialisé
97%
92%

E/C/F/TDF
98%
97%


EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

b La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).

c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Dans l'étude GS-US-311-1089, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy sans changer le troisième principe actif antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (n = 663). Les patients devaient être contrôlés de façon stable par leur traitement initial depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml). Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour Descovy (n = 333) ou poursuivre leur traitement initial avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés en fonction de la classe du troisième principe actif de leur traitement précédent. À l'inclusion, 46% des patients prenaient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil associés à un IP potentialisé et 54% de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième principe actif non potentialisé.

Les résultats thérapeutiques de l’étude GS-US-311-1089 jusqu’aux semaines 48 et 96 sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10: Résultats virologiques de l’étude GS-US-311-1089 aux semaines 48a et 96b
Semaine 48
Semaine 96

Régime de traitement avec Descovy
(n = 333)
Régime de traitement avec emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil
(n = 330)
Régime de traitement avec Descovy
(n = 333)
Régime de traitement avec emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
(n = 330)

ARN du VIH-1<50 copies/ml 94% 93% 89% 89%
Différence entre les groupes de traitement 1,3% (IC 95%: -2,5 à 5,1%) -0,5% (IC 95%: -5,3% à 4,4%)
ARN du VIH-1≥50 copies/mlc <1% 2% 2% 1%
Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 5% 5% 9% 10%
Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'ÉI ou du décès du patientd 2% 1% 2% 2%
Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible <50 copies/mle 3% 5% 7% 9%
Absence de données dans la fenêtre de temps, mais maintien des médicaments de l'étude <1% 0 0 <1%
Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml après le traitement précédent
IP potentialisés 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%)
Autres troisièmes principes actifs 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%)

IP = inhibiteur de protéase

a La fenêtre de temps de la semaine 48 va du jour 294 au jour 377 (inclus).

b La fenêtre de la semaine 96 va du jour 630 au jour 713 (inclus).

c Inclut les patients qui présentaient ≥50 copies/ml à la semaine 48 ou à la semaine 96 ou ont abandonné l'étude en raison de l'absence ou de la baisse de l'efficacité, ou pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, en ayant à ce moment-là une charge virale ≥50 copies/ml.

d Inclut les patients ayant abandonné l'étude en raison d'ÉI ou de leur décès à un moment quelconque entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, avec pour résultat qu'il n'existe pas de données virologiques concernant leur traitement pour la fenêtre en question.

e Inclut les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, par exemple ayant retiré leur consentement, non disponibles pour le suivi, etc.

Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG: 30–69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous E/C/F/TAF. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24-82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. Septante-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGeCG <50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGeCG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle: 126-1'813).

À la semaine 48, 92% (222/242 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml après être passés sous E/C/F/TAF. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48.

Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que l'association E/C/F/TAF avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 11 à 14 et «Adolescents»).

Tableau 11: Mesures de la DMO chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 48 semaines)
E/C/F/TAF
E/C/F/TDF
Différence entre les groupes de traitement

Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 780) (n = 767)
Modification moyenne en pourcentage de la DMO
-0,7%
-3,0%
2,29%, p <0,001

Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 784) (n = 773)
Modification moyenne en pourcentage de la DMO
-1,3%
-2,9%
1,56%, p <0,001


E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

DMO = densité minérale osseuse

DXA = Dual Energy X-ray Absorptiometry

Tableau 12: Mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF (étude GS-US-292-0109; analyse après 48 semaines)
E/C/F/TAF
Traitement initial
Différence entre les groupes de traitement

Analyse de l'os iliaque par DXA (n = 902) (n = 452)
Modification moyenne en pourcentage de la DMO
1,5%
-0,3%
1,81%, p <0,001

Analyse du rachis lombaire par DXA (n = 912) (n = 457)
Modification moyenne en pourcentage de la DMO
1,6%
-0,4%
2,00%, p <0,001


DMO = densité minérale osseuse

DXA = Dual Energy X-ray Absorptiometry

Lors d’une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d’un traitement à base de TDF pour Descovy en comparaison à des changements minimes avec le maintien du traitement à base de TDF, mesurées par analyse DEXA de la hanche (variation moyenne par rapport à l’initiation du traitement de 1,9% vs -0,3%, p <0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne par rapport à l’initiation du traitement de 2,2% vs -0,2%, p <0,001).

Tableau 13: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 48 semaines)
E/C/F/TAF
(n = 866)
E/C/F/TDF
(n = 867)

DFGeCG médian (ml/min)
À l'inclusion: 117

À la semaine 48: 110
À l'inclusion: 114

À la semaine 48: 104

RPC médian (mg/g)
À l'inclusion: 44

À la semaine 48: 44
À l'inclusion: 44

À la semaine 48: 55

RAC médian (mg/g)
À l'inclusion: 4,9

À la semaine 48: 4,6
À l'inclusion: 4,9

À la semaine 48: 5,2


E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

RPC = ratio protéinurie/créatininurie

RAC = ratio albuminurie/créatininurie

Tableau 14: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à E/C/F/TAF (étude GS-US-292-0112; analyse après 48 semaines)
Paramètres biologiques de la fonction rénale
Tous les patients
(n = 242)
Traitement précédent sans TDF
(n = 84)
Traitement précédent avec TDF
(n = 158)

DFGeCG médian (ml/min)
À l'inclusion: 56
À la semaine 48: 56
À l'inclusion: 53
À la semaine 48: 52
À l'inclusion: 58
À la semaine 48: 57

Amélioration de la protéinurie d'après le test sur bandelettea
61/74 (82%)
12/18 (67%)
49/56 (88%)

RPC médian (mg/g)
À l'inclusion: 161
À la semaine 48: 85
À l'inclusion: 105
À la semaine 48: 110
À l'inclusion: 189
À la semaine 48: 78

RAC médian (mg/g)
À l'inclusion: 28,8
À la semaine 48: 10,0
À l'inclusion: 18,0
À la semaine 48: 13,6
À l'inclusion: 40,9
À la semaine 48: 9,4


TDF = fumarate de ténofovir disoproxil

RPC = ratio protéinurie/créatininurie

RAC = ratio albuminurie/créatininurie

a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC >200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48.

Adolescents
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement, qui ont reçu emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Les 50 patients traités par E/C/F/TAF pendant 24 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12-17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle: 95 à 1'110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH-1>100'000 copies/ml.

Après 24 semaines, 90% des adolescents traités par E/C/F/TAF ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 24 a été de 191 cellules/mm3. Quatre patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 24; aucune résistance au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide n'a été détectée.

La DMO moyenne avait augmenté de +1,6% au niveau du rachis lombaire et de +0,6% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.

TOP

Pharmacocinétique
Bioéquivalence
Après la prise d'une dose unique de 200/10 mg de Descovy avec 150 mg d'elvitégravir et 150 mg de cobicistat après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 100) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Après la prise d'une dose unique de 200/25 mg de Descovy après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 116) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente en comparaison à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Absorption
Après administration orale, l'emtricitabine est rapidement et largement absorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise de la dose. Après l'administration orale répétée d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH-1, la concentration plasmatique maximale (Cmax) (moyenne ± ET) de l'emtricitabine à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml et l'aire sous la courbe (ASC) de concentration plasmatique dans le temps, sur un intervalle de dose de 24 heures était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise d'une dose était comparable ou supérieure à la valeur de CI90 moyenne de l'activité anti-VIH-1 in vitro.

La biodisponibilité absolue moyenne des gélules d'emtricitabine à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml était de 75%.

L'administration de l'emtricitabine pendant un repas n'a pas eu d'incidence sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.

L'effet d'un repas sur l'absorption du ténofovir alafénamide a été étudié au cours de deux études de phase 1 chez des sujets sains, auxquels le ténofovir alafénamide a été administré en doses combinées fixes: 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy et 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme E/C/F/TAF. Après un repas, les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes environ 1 heure après la prise de la dose avec les deux formes de ténofovir alafénamide. La Cmax et l'ASCder moyennes (moyenne ± ET) après un repas étaient respectivement de 0,21 ± 0,13 µg/ml et 0,25 ± 0,11 µg•h/ml après une prise unique de 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy. La Cmax et l'ASCder moyennes après une prise unique de 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de E/C/F/TAF étaient respectivement de 0,21 ± 0,10 µg/ml et 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

Par rapport à l'administration à jeun, l'administration de Descovy avec un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une diminution de la Cmax (15-37%) du ténofovir alafénamide et une augmentation de l'ASCder (17-77%). Ces changements minimes ont été jugés cliniquement non significatifs.

Distribution
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.

Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [14C]-ténofovir alafénamide, une radioactivité du [14C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [14C]-fumarate de ténofovir disoproxil.

[Royalsapphire]

Métabolisme
Après administration de [14C]-emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.

Élimination
L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec <1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.

Linéarité/Non-linéarité
La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.

L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.

Co-administration de troisièmes principes actifs avec Descovy
L'exposition plasmatique au ténofovir alafénamide (TAF) de patients ayant pris l'association F/TAF avec différents troisièmes principes actifs dans le cadre de l'étude GS-US-311-1089 a été estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de la population sous TAF (tableau 15).

Tableau 15: GS-US-311-1089: Paramètres pharmacocinétiques relatifs à la concentration plasmatique de TAF après la prise d'un troisième principe actif (analyse des données de pharmacocinétique et pharmacodynamique du TAF)
n
Paramètres pharmacocinétiques du TAF*
Moyenne (CV, %)

ASCtau (ng•h/ml)
Cmax (ng/ml)

Total
292
137,2 (48,1)
140,5 (54,0)

Après la prise du troisième principe actif
ATV+RTV
44
149,6 (50,8)
127,1 (60,3)

DRV+RTV
72
73,5 (41,0)
74,0 (44,2)

DTG
25
155,6 (18,5)
166,3 (36,9)

EFV
6
141,6 (18,7)
126,9 (52,8)

LPV+RTV
15
89,8 (25,0)
97,1 (42,4)

NVP
67
167,4 (32,1)
178,1 (30,2)

RAL
61
170,8 (37,2)
185,4 (44,4)


TAF = ténofovir alafénamide, ATV = atazanavir, RTV = ritonavir, DRV = darunavir, DTG = dolutégravir, EFV = éfavirenz, LPV = lopinavir, NVP = névirapine; RAL = raltégravir

* La moyenne totale (CV, %) pour l'ASCtau du ténofovir (métabolite du TAF) dans l'étude GS-US-311-1089 était de 346,3 (40,0) ng•h/ml. En revanche, la moyenne (CV, %) pour l'ASC0-∞ du ténofovir après administration d'une dose unique de TDF à des sujets non infectés par le VIH était de 2'050 (50,8%) ng•h/ml.

Cinétique pour certains groupes de patients:
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou due à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir n'a pas été étudiée complètement chez les patients âgés (≥65 ans). Compte tenu que la fonction rénale tend généralement à diminuer à mesure que l'âge avance, il existe chez les patients âgés un risque théorique d'augmentation de l'exposition au ténofovir par rapport aux patients plus jeunes. Des analyses pharmacocinétiques de population des patients infectés par le VIH ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 sur l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont montré que, dans l'intervalle des âges étudiés (12 à 82 ans), l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide.

Les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide atteintes chez 24 adolescents âgés de 12 à <18 ans ont été similaires aux expositions atteintes chez les adultes naïfs de tout traitement.

Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'association E/C/F/TAF chez des patients infectés par le VIH-1 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault: 30 à 69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112) (tableau 16).

Tableau 16: Pharmacocinétique de l'association E/C/F/TAF chez des adultes infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale
ASCtau µg•h/ml
Moyenne (CV, %)

Clairance de la créatinine (ml/min)
≥90 (n = 18)a
60-89 (n = 11)b
30-59 (n = 18)c

Elvitégravir
22,6 (35,8)
24,2 (35,0)
29,0 (29,6)

Cobicistat
9,4 (35,0)
10,0 (47,5)
9,9 (45,0)

Emtricitabine
11,4 (11,9)
17,6 (18,2)
23,0 (23,6)

Ténofovir alafénamide*
0,23 (47,2)
0,24 (45,6)
0,26 (58,8)

Ténofovir
0,32 (14,9)
0,46 (31,5)
0,61 (28,4)


*ASCder

a D'après une étude de phase 2 incluant des adultes infectés par le VIH présentant une fonction rénale normale.

b Ces patients de l'étude GS-US-292-0112 présentaient un DFGe compris entre 60 et 69 ml/min.

c Étude GS-US-292-0112

Dans les études de l'elvitégravir potentialisé par le cobicistat, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée 0 ml/min) s'agissant de la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat. L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir a été plus élevée (0,51 et 2,07 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl 0 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (0,27 et 0,34 µg•h/ml). L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus élevée (33,7 µg•h/ml) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl 0 ml/min) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). Aucune donnée n'est disponible concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une CrCl estimée <15 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique; cependant, comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l’impact de l’insuffisance hépatique doit être limité.

Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont plus faibles que chez des sujets volontaires présentant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non lié (libre), corrigées avec prise en compte de la liaison aux protéines, sont semblables pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et les sujets présentant une fonction hépatique normale.

Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.

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Données précliniques
Aucune étude de pharmacologie de sécurité ni de toxicologie n'a été menée avec Descovy. Des études sont toutefois disponibles pour les médicaments contenant un seul principe actif.

Emtricitabine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études à long terme n'ont pas montré de potentiel carcinogène de l'emtricitabine chez la souris et le rat.

Ténofovir alafénamide
Mutagénicité
Le ténofovir alafénamide n'a montré aucune génotoxicité in vitro dans des cultures de bactéries et de cellules de mammifères, ni in vivo dans le test de micronoyaux sur des rongeurs.

Toxicité générale
Les études expérimentales effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse s’est manifestée par une baisse de la densité osseuse chez le rat et le chien, à des niveaux d’exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l’administration de Descovy. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l’administration de Descovy.

Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité du ténofovir alafénamide n'a été réalisée en raison de la faiblesse de l'exposition. Une étude à long terme concernant la carcinogénicité orale chez le rat n'a montré aucun potentiel carcinogène du fumarate de ténofovir disoproxil. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs du duodénum probablement liée à la concentration locale accrue dans le tractus gastro-intestinal du fait de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Le mécanisme à la base du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.

Toxicité sur les fonctions de reproduction
Les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur le comportement d'accouplement et les paramètres de fertilité, de gestation ou fœtaux. Toutefois, dans les études de toxicité péri- et post-natales, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance à des doses toxiques pour la mère.

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Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un déshydratant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.

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Numéro d’autorisation
65921 (Swissmedic).

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Titulaire de l’autorisation
Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

[Royalsapphire]

Composition
Principe actif: Raltégravir.

Excipients:
Comprimé pelliculé de 600 mg:
Noyau: Cellulose microcristalline, hypromellose 2910, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Lactose monohydraté, hypromellose 2910, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer jaune, oxyde de fer noir.

Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.

Comprimé pelliculé de 400 mg:
Noyau: Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hypromellose 2208, poloxamère 407 (contient 0,01% d'hydroxytoluène butylé comme antioxydant, E 321), stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylèneglycol 3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir.

Comprimé à mâcher:
Hydroxypropylcellulose, sucralose, saccharine sodique, citrate de sodium dihydraté, mannitol, oxyde de fer rouge (seulement pour le dosage de 100 mg), oxyde de fer jaune, glycyrrhizinate de monoammonium, sorbitol, fructose, arômes naturels et artificiels (orange, banane et masquant contenant de l'aspartame), crospovidone, stéarate de magnésium, stéarylfumarate de sodium, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde d'ammonium, triglycérides à chaîne moyenne, acide oléique, hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400).

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Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Les comprimés pelliculés contiennent 600 mg ou 400 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.

Un comprimé à mâcher contient 100 mg (comprimé sécable) ou 25 mg de raltégravir sous forme de raltégravir potassique.

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Indications/Possibilités d’emploi
Isentress est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine).

Selon l'état actuel des connaissances, la première prescription d'un traitement par Isentress doit rester réservée aux médecins expérimentés dans le traitement des patients infectés par le VIH. Isentress ne doit être utilisé qu'en association avec d'autres agents antirétroviraux (ART) soigneusement sélectionnés (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

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Posologie/Mode d’emploi
Isentress doit être administré dans le cadre d'un traitement associé, avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Isentress est disponible dans les dosages suivants:

Comprimé pelliculé de 600 mg, pour la prise journalière unique de 1200 mg (2× 600 mg)
Comprimé pelliculé de 400 mg, à prendre deux fois par jour
Comprimé à mâcher (sécable) de 100 mg et de 25 mg, à prendre deux fois par jour
Les formulations n'étant pas bioéquivalentes, le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour et les comprimés de 400 mg ou 600 mg ne doivent pas être remplacés par des comprimés à mâcher.

La dose maximale pour le comprimé à mâcher est de 300 mg deux fois par jour.

La posologie pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 est la suivante:

Utilisation chez l'adulte

Recommandation posologique pour Isentress chez les patients adultes

Population
Dose recommandée

Patients naïfs de traitement
ou
patients prétraités qui sont stabilisés sous Isentress 400 mg deux fois par jour. Concrètement, ces patients devraient remplir les critères suivants:

Les patients n'ont pas présenté d'échec virologique dans le passé.
Les patients devraient être virologiquement contrôlés pendant au moins 6 mois sous Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre de leur premier traitement anti-VIH.
* 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour

Patients naïfs de traitement
ou
patients prétraités
400 mg deux fois par jour


* Le comprimé de 600 mg ne doit pas être remplacé par le comprimé de 400 mg pour l'obtention d'une dose de 1200 mg à prendre une fois par jour.

Utilisation chez les enfants et les adolescents
Recommandation posologique pour Isentress chez des patients pédiatriques

Population
Dose recommandée

Patients qui pèsent au moins 25 kg et sont capables d'avaler un comprimé.
400 mg deux fois par jour
ou
dosage du comprimé à mâcher en fonction du poids, deux fois par jour, comme indiqué dans le Tableau 1

Patients âgés d'au moins 2 ans et pesant entre 10 kg et 25 kg.
Dosage du comprimé à mâcher en fonction du poids, deux fois par jour, comme indiqué dans le Tableau 1


Tableau 1:
Dose recommandée* de comprimés à mâcher Isentress chez les patients pédiatriques âgés d'au moins 2 ans et pesant au moins 10 kg
Poids corporel
(kg) Dose Nombre de comprimés à mâcher par dose
10 à <14 75 mg deux fois par jour 3× 25 mg deux fois par jour
14 à <20 100 mg deux fois par jour 1× 100 mg deux fois par jour
20 à <28 150 mg deux fois par jour 1,5× 100 mg† deux fois par jour
28 à <40 200 mg deux fois par jour 2× 100 mg deux fois par jour
au moins 40 300 mg deux fois par jour 3× 100 mg deux fois par jour

* La dose recommandée en fonction du poids pour le comprimé à mâcher est basée sur env. 6 mg/kg/dose deux fois par jour.

† Le comprimé à mâcher de 100 mg peut être partagé en deux moitiés de même taille.

La sécurité, la tolérance, le profil pharmacocinétique et l'efficacité d'Isentress deux fois par jour ont été évalués dans le cadre de l'étude IMPAACT P1066, une étude clinique multicentrique, ouverte, réalisée auprès d'enfants et adolescents de 2 à 18 ans et infectés par le VIH-1 (voir «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Le profil de sécurité était comparable à celui chez l'adulte (voir «Effets indésirables»). Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les recommandations posologiques pour les enfants de 2 ans ou plus. La sécurité et l'efficacité d'Isentress chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été étudiées. La formulation des comprimés d'Isentress à 600 mg n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques.

Utilisation chez les patients âgés
On ne dispose que d'informations limitées sur l'utilisation chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les insuffisants rénaux
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).

Utilisation chez les insuffisants hépatiques
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas encore de données sur l'utilisation chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

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Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

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Mises en garde et précautions
Les patients doivent être informés que les options thérapeutiques antirétrovirales actuellement disponibles ne guérissent pas l'infection à VIH, qu'il n'est pas démontré qu'elles empêchent la transmission du VIH à d'autres personnes par voie sanguine ou par contact sexuel. Des précautions appropriées restent par conséquent nécessaires.

Il n'existe que des données très limitées concernant l'utilisation du raltégravir chez les patients atteints d'une infection à VIH et co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC). Les patients souffrant d'une hépatite chronique de type B ou C qui reçoivent une association antirétrovirale ont un risque accru de subir des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

Ostéonécrose
Bien que l' étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été traités à long terme par une association antirétrovirale (ART). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter le médecin en cas d'apparition de symptômes, douleurs ou raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Réactions cutanées graves et réactions d'hypersensibilité
Des réactions cutanées graves, susceptibles d'engager le pronostic vital ou ayant conduit au décès du patient, ont été rapportées chez des patients qui avaient pris Isentress simultanément à des médicaments pouvant être associés à de telles réactions. Ces réactions englobent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. On a également rapporté des réactions d'hypersensibilité caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et parfois par un dysfonctionnement d'organe, y compris une défaillance hépatique. Si des signes ou symptômes d'une réaction cutanée sévère ou d'une réaction d'hypersensibilité se manifestent (incluant, sans y être limités: éruption cutanée grave ou éruption cutanée accompagnée de fièvre; malaise général; fatigue; douleurs musculaires ou articulaires; phlyctènes; lésions buccales; conjonctivite; œdème facial; hépatite; éosinophilie, angiœdème), l'administration d'Isentress et de toute autre substance suspectée doit être arrêtée immédiatement. L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, devront être surveillés et un traitement approprié devra être instauré. Un arrêt trop tardif de l'administration d'Isentress ou d'une autre substance suspectée lors de l'apparition d'une éruption cutanée grave peut conduire à une réaction engageant le pronostic vital.

Interactions
Antiacides
L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec des antiacides contenant du carbonate de calcium et de l'aluminium et/ou du magnésium a entraîné des réductions du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée.

Atazanavir
L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec l'atazanavir a entraîné des augmentations du taux plasmatique de raltégravir; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).

Tipranavir/Ritonavir
L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour en association avec le tipranavir/ritonavir pourrait entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour; la co-administration n'est donc pas recommandée (voir «Interactions»).

Inducteurs enzymatiques puissants
La prudence est de rigueur lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des inducteurs puissants de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (p.ex. rifampicine) parce que ceux-ci entraînent des concentrations plasmatiques réduites de raltégravir (voir «Interactions»).

Les inducteurs enzymatiques puissants (p.ex. rifampicine) n'ont pas été étudiés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, mais ils pourraient entraîner des réductions plus importantes du taux plasmatique résiduel de raltégravir par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour. La co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est donc pas recommandée.

Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH qui présentent une immunodéficience sévère au moment de l'instauration d'un traitement antirétroviral associé (combined anti-retroviral therapy, CART), une poussée inflammatoire d'infections jusque-là asymptomatiques ou résiduelles à germes pathogènes opportunistes peut provoquer un tableau clinique sévère ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions sont observées pendant les premières semaines ou les premiers mois après l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (autrefois: Pneumocystis carinii) ou une réactivation du virus varicelle zona. Les éventuels symptômes inflammatoires doivent être évalués et les mesures thérapeutiques correspondantes instaurées au besoin.

On a également rapporté l'apparition de maladies auto-immunes (p.ex. la maladie de Basedow) dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et peut éventuellement être de plusieurs mois après le début du traitement.

Les patients souffrant d'un trouble héréditaire rare tel qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre le médicament.

Le raltégravir présente une barrière génétique à la résistance relativement basse. Le raltégravir doit donc toujours, à chaque fois que cela est possible, être utilisé en association avec au moins deux autres ART actifs soigneusement sélectionnés afin de réduire au minimum le risque d'échec virologique et le développement de résistances. Dans deux études (SWITCHMRK), des patients stables sous un régime thérapeutique contenant Kaletra ont été assignés par randomisation soit à la poursuite du traitement contenant Kaletra, soit à un remplacement du traitement au Kaletra par le raltégravir. Lors d'une administration de raltégravir en association avec des INTI utilisés antérieurement, l'efficacité dans le groupe sous raltégravir était plus faible par rapport au groupe sous Kaletra (voir «Indications/Possibilités d'emploi», paragraphe 3 et «Propriétés/Effets»).

Phénylcétonurie
Les comprimés à mâcher d'Isentress contiennent de la phénylalanine, un composant de l'aspartame. Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 25 mg contient environ 0,05 mg de phénylalanine. Chaque comprimé à mâcher d'Isentress de 100 mg contient environ 0,10 mg de phénylalanine. La phénylalanine peut nuire aux patients atteints de phénylcétonurie.

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Interactions
Influence du raltégravir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Le raltégravir ne provoque in vitro aucune inhibition (CI50 >100 µM) des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A. En outre, le raltégravir ne provoque in vitro aucune induction du CYP3A4. La faible influence du raltégravir sur la pharmacocinétique de médicaments soumis in vivo à une dégradation par le CYP3A4 a été confirmée dans le cadre d'une étude d'interaction avec le midazolam. Celle-ci n'a constaté aucune influence significative du raltégravir sur la pharmacocinétique du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4.

Le raltégravir n'est pas un inhibiteur (CI50 >50 µM) des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) examinées – UGT1A1 et UGT2B7 – et n'est pas un inhibiteur (CI50 >100 µM) de la glycoprotéine P (P-gp), de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP)1B1 et OATP1B3, de l'Organic Anion Transporter (OAT)1, de l'Organic Cation Transporter (OCT)1 et OCT2, ou des protéines Multidrug And Toxin Extrusion (MATE)1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n'est pas à craindre qu'Isentress exerce une influence sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont des substrats des enzymes ou transporteurs mentionnés (p.ex. inhibiteurs de la protéase, INNTI, méthadone, antalgiques opiacés, statines, antifongiques azolés, inhibiteurs de la pompe à protons et médicaments contre la dysfonction érectile). In vitro, le raltégravir a inhibé l'OAT3 avec une CI50 de 18,8 µM. L'importance clinique de cette inhibition n'est pas connue.

Dans les études d'interactions avec la dose de 400 mg deux fois par jour, le raltégravir n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: contraceptifs hormonaux, méthadone, maraviroc, ténofovir, midazolam, lamivudine, étravirine, darunavir/ritonavir et bocéprévir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, les valeurs d'AUC de l'éthinylestradiol et de la norelgestromine lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 98% et 114% des valeurs correspondantes sans administration de raltégravir. Dans une étude d'interactions avec des doses multiples, l'AUC et les concentrations résiduelles de ténofovir lors d'une co-administration de raltégravir ont atteint respectivement 90% et 87% des valeurs correspondantes obtenues lors d'une administration de fumarate de ténofovir disoproxil seul. Dans une autre étude d'interactions, l'AUC du midazolam lors d'une co-administration a atteint 92% de la valeur correspondante obtenue sous midazolam seul. Dans le cadre d'une étude de phase II, la pharmacocinétique de la lamivudine était comparable chez les patients traités par la lamivudine en association avec du raltégravir ou de l'éfavirenz. Les résultats des études cliniques menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour pour déterminer l'effet du raltégravir sur des médicaments administrés simultanément sont présentés dans le Tableau 2 et ils peuvent être appliqués au raltégravir 1200 mg une fois par jour sauf remarque contraire.

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir n'est pas un substrat du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Le raltégravir est un substrat de la P-gp.

Selon les études in vivo et in vitro, le raltégravir est éliminé essentiellement par voie métabolique par un mécanisme de glucurono-conjugaison par l'UGT1A1.

Inducteurs enzymatiques
Une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 tels que la rifampicine (un inducteur d'enzymes impliquées dans la métabolisation de nombreux médicaments) réduit la concentration plasmatique du raltégravir. La prudence est donc de mise lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec la rifampicine ou un autre inducteur puissant de l'UGT1A1 (voir «Mises en garde et précautions»). L'influence exercée sur l'UGT1A1 par d'autres inducteurs enzymatiques puissants – p.ex. la phénytoïne ou le phénobarbital – est inconnue. D'autres inducteurs moins puissants (p.ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée d'Isentress 400 mg deux fois par jour.

L'influence des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l'UGT1A1, tels que la rifampicine, sur Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas connue. Tout comme après l'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour, il faut aussi s'attendre à une baisse des taux plasmatiques résiduels après l'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants de l'UGT1A1. Ces taux résiduels étant plus bas après une administration journalière unique qu'après une administration deux fois par jour, l'administration concomitante avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.

L'effet d'autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l'UGT1A1 n'est pas connu; par conséquent la co-administration avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée. Dans les études d'interactions, l'éfavirenz n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; par conséquent, d'autres inducteurs moins puissants (tels que: éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, Hypericum perforatum, pioglitazone) peuvent être utilisés avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour.

Inhibiteurs de l'UGT1A1
La co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (p.ex. l'atazanavir) entraîne une augmentation du taux plasmatique du raltégravir. Cette augmentation est cependant relativement faible; dans les études cliniques, le traitement associé à ces inhibiteurs a été bien toléré, au point de ne pas nécessiter l'adaptation de la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour.

La co-administration d'atazanavir avec Isentress 1200 mg une fois par jour, a significativement augmenté les taux plasmatiques de raltégravir. La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec l'atazanavir n'est donc pas recommandée.

Antiacides
Lors d'une administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant des cations métalliques bivalents, la formation de complexes par chélation pourrait réduire l'absorption du raltégravir et conduire ainsi à de plus faibles taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'un antiacide contenant de l'aluminium et du magnésium avec un écart de moins de 6 heures par rapport à la prise d'Isentress a significativement réduit les taux plasmatiques de raltégravir. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium n'est donc pas recommandée. L'administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec un antiacide à base de carbonate de calcium a réduit les taux plasmatiques de raltégravir. Cette interaction n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose d'Isentress 400 mg deux fois par jour lors de la co-administration d'un antiacide contenant du carbonate de calcium.

La co-administration d'Isentress 1200 mg une fois par jour avec des antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium, entraîne une diminution des taux plasmatiques résiduels de raltégravir. Sur la base de ces résultats, la co-administration d'antiacides contenant de l'aluminium et/ou du magnésium et du carbonate de calcium avec le raltégravir à la dose de 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'est pas recommandée.

Agents qui augmentent le pH gastrique
Lors d'une co-administration d'Isentress 400 mg deux fois par jour avec des médicaments connus pour élever le pH intragastrique (p.ex. l'oméprazole), il se peut que les concentrations plasmatiques du raltégravir soient augmentées en raison de la meilleure solubilité d'Isentress lors d'un pH plus élevé. Chez les participants aux études ayant reçu Isentress 400 mg deux fois par jour dans le cadre des protocoles 018 et 019 en association avec un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) ou un antagoniste des récepteurs H2, les profils de sécurité observés dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux des participants qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de la pompe à protons ou d'antagoniste des récepteurs H2. Au regard de ces données, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés simultanément à Isentress 400 mg deux fois par jour sans nécessiter d'adaptation posologique.

L'analyse pharmacocinétique de population de l'étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n'a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d'efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l'absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec Isentress 1200 mg une fois par jour.

Autres considérations
Dans des études d'interactions avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'atazanavir, l'éfavirenz, le ritonavir, le ténofovir et le tipranavir/ritonavir n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du raltégravir. La rifampicine, inducteur enzymatique puissant, a provoqué une réduction des concentrations résiduelles de raltégravir.

Aucune étude n'a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l'étravirine avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour. Alors que le ritonavir, le bocéprévir ou l'étravirine n'ont modifié que faiblement l'exposition au raltégravir avec Isentress 400 mg deux fois par jour, l'effet du tipranavir/ritonavir a été plus important (rapport des moyennes géométriques pour la Cmin = 0,45; rapport des moyennes géométriques pour l'AUC = 0,76). La co-administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.

Des études précédentes conduites avec Isentress 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de Truvada) a augmenté l'exposition au raltégravir. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que Truvada a augmenté de 12% la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1200 mg une fois par jour, cependant son effet n'était pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration de Truvada et d'Isentress 1200 mg en une prise par jour est autorisée.

Toutes les études d'interactions ont été faites auprès d'adultes. Le tableau suivant (Tableau 2) présente une description détaillée des interactions.

Tableau 2:
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir chez l'adulte
Médicaments en co-administration Dose/schéma posologique du médicament co-administré Dose/schéma posologique du raltégravir Rapport (intervalle de confiance à 90%) des paramètres pharmacocinétiques du raltégravir avec/sans co-administration d'un autre médicament;
aucune influence = 1,00
n Cmax AUC Cmin
Antiacide à base d'hydroxyde d'aluminium et de magnésium Dose unique de 20 ml en association avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour 25 0,56
(0,42, 0,73) 0,51
(0,40, 0,65) 0,37
(0,29, 0,48)
Dose unique de 20 ml 2 h avant l'administration de raltégravir 23 0,49
(0,33, 0,71) 0,49
(0,35, 0,67) 0,44
(0,34, 0,55)
Dose unique de 20 ml 2 h après l'administration de raltégravir 23 0,78
(0,53, 1,13) 0,70
(0,50, 0,96) 0,43
(0,34, 0,55)
Dose unique de 20 ml 6 h avant l'administration de raltégravir 16 0,90
(0,58, 1,40) 0,87
(0,64, 1,18) 0,50
(0,39, 0,65)
Dose unique de 20 ml 6 h après l'administration de raltégravir 16 0,90
(0,58, 1,41) 0,89
(0,64, 1,22) 0,51
(0,40, 0,64)
Dose unique de 20 ml 12 h après l'administration de raltégravir
1200 mg en dose unique
19
0,86
(0,65, 1,15)
0,86
(0,73, 1,03)
0,42
(0,34, 0,52)

Antiacide à base de carbonate de calcium Dose unique de 3000 mg 12 h en même temps que l'administration de raltégravir 1200 mg en dose unique 19 0,26
(0,21, 0,32) 0,28
(0,24, 0,32) 0,52
(0,45, 0,61)
Dose unique de 3000 mg 12 h après l'administration de raltégravir 0,98
(0,81, 1,17) 0,90
(0,80, 1,03) 0,43
(0,36, 0,51)
Atazanavir 400 mg par jour 100 mg en dose unique 10 1,53
(1,11; 2,12) 1,72
(1,47; 2,02) 1,95
(1,30; 2,92)
1200 mg en dose unique 14 1,16
(1,01, 1,33) 1,67
(1,34, 2,10) 1,26
(1,08, 1,46)
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg par jour 400 mg deux fois par jour 10 1,24
(0,87; 1,77) 1,41
(1,12; 1,78) 1,77(1,39; 2,25)
Bocéprévir 800 mg trois fois par jour 400 mg en dose unique 22 1,11
(0,91-1,36) 1,04
(0,88-1,22) 0,75
(0,45-1,23)
Antiacide à base de carbonate de calcium 3× 1000 mg en dose unique 400 mg deux fois par jour 24 0,48
(0,36, 0,63) 0,45
(0,35, 0,57) 0,68
(0,53, 0,87)
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour 400 mg deux fois par jour 6 0,67
(0,33-1,37) 0,71
(0,38-1,33) 1,38
(0,16-12,12)
Éfavirenz 600 mg par jour 400 mg en dose unique 9 0,64
(0,41; 0,98) 0,64
(0,52; 0,80) 0,79
(0,49; 1,28)
1200 mg en dose unique 21 0,91
(0,70, 1,17) 0,86
(0,73, 1,01) 0,94
(0,76, 1,17)
Etravirine 200 mg deux fois par jour 400 mg deux fois par jour 19 0,89
(0,68, 1,15) 0,90
(0,68, 1,18) 0,66
(0,34, 1,26)
Oméprazole 20 mg par jour 400 mg en dose unique 14
(10 pour AUC) 4,15
(2,82, 6,10) 3,12
(2,13, 4,56) 1,46
(1,10, 1,93)
Rifampicine 600 mg par jour 400 mg en dose unique 9 0,62
(0,37; 1,04) 0,60
(0,39; 0,91) 0,39
(0,30; 0,51)
800 mg deux fois par jour 14 1,62*
(1,12, 2,33) 1,27*
(0,94, 1,71) 0,47*
(0,36, 0,61)
Ritonavir 100 mg deux fois par jour 400 mg en dose unique 10 0,76
(0,55; 1,04) 0,84
(0,70; 1,01) 0,99
(0,70; 1,40)
Fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg par jour 400 mg deux fois par jour 9 1,64
(1,16; 2,32) 1,49
(1,15; 1,94) 1,03
(0,73; 1,45)
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg deux fois par jour 400 mg deux fois par jour 15
(14 pour Cmin) 0,82
(0,46; 1,46) 0,76
(0,49; 1,19) 0,45
(0,31; 0,66)

* En comparaison avec 400 mg deux fois par jour

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Grossesse/Allaitement
Grossesse
On ne dispose pas de données sur l’utilisation d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour chez les femmes enceintes.

Une quantité modérée de données sur des femmes enceintes (entre 300 et 1000 déroulements de grossesses) laisse supposer qu’il n’est pas apparu de malformations ni de toxicité néonatale ou fœtale en lien avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour. Dans des études menées chez l’animal sur la toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins, on n’a pas observé de signes d’événements indésirables lors du développement, lorsque le raltégravir a été administré par voie orale pendant l’organogenèse à des doses correspondant jusqu’à environ quatre fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (voir «Données précliniques»). Il est donc possible, en cas de nécessité, d’envisager l’utilisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse. Des données obtenues après la commercialisation indiquent que la tolérance et la sécurité du raltégravir 400 mg deux fois par jour chez la femme enceinte correspondent à la tolérance et à la sécurité observées chez d’autres populations.

Registre des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Un registre international des grossesses sous traitement antirétroviral (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) a été créé pour surveiller les conséquences chez les mères et chez les fœtus de patientes enceintes traitées par Isentress. Les médecins sont priés d’inscrire les patientes correspondantes dans ce registre.

Dans des rapports prospectifs tirés de l’APR concernant plus de 500 expositions au raltégravir pendant des grossesses ayant mené à des naissances d’enfants viables (y compris 250 expositions pendant le premier trimestre), aucune différence n’a été constatée dans le risque global de malformations congénitales sous raltégravir par rapport au taux de base naturel de malformations congénitales de 2,7% relevé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program aux États-Unis (MACDP).

Allaitement
On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir dans le lait (voir «Données précliniques»). Il est donc déconseillé d’allaiter pendant un traitement par Isentress. Par ailleurs, les mères infectées par le VIH ne doivent pas allaiter afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH à l’enfant.

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Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Chez certains patients, Isentress peut influencer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées sous Isentress (voir «Effets indésirables»).

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Effets indésirables
Adultes
Patients prétraités
L'évaluation de la sécurité d'Isentress chez les patients prétraités repose sur des données de sécurité cumulées, issues des études cliniques randomisées P018 et P019, totalisant 462 patients traités à la dose recommandée de 400 mg d'Isentress deux fois par jour en association avec le traitement de base optimisé (TBO), par comparaison avec 237 patients traités par TBO en association avec un placebo. La durée totale d'observation pendant le traitement en double aveugle a atteint 1051 patients-années dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour, et 322 patients-années dans le groupe sous placebo.

Chez les patients traités par Isentress 400 mg deux fois par jour + TBO (suivi moyen de 118,7 semaines) par rapport au groupe de comparaison recevant le placebo + TBO (suivi moyen de 71,0 semaines), l'analyse des données cumulées des études cliniques P018 et P019 a montré que les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% dans les deux groupes), indépendamment de leur intensité et causalité, étaient les suivants: diarrhées chez 26,6% vs 24,9% des patients, nausées chez 13,6% vs 16,0%, céphalées chez 12,1% vs 13,5%, rhinopharyngite chez 14,3% vs 8,9%, fatigue chez 12,1% vs 5,9%, infection des voies respiratoires supérieures chez 15,8% vs 10,1%, bronchite chez 12,1% vs 6,8%, fièvre chez 9,7% vs 13,9%, vomissements chez 8,9% vs 11,0% des patients. Dans cette analyse des données cumulées, les taux d'arrêts dus à des effets indésirables (cliniques ou biochimiques) ont été de 4,5% sous Isentress + TBO et de 5,5% sous placebo + TBO.

Effets indésirables dus au médicament
Les effets indésirables cliniques ci-dessous ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d'intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou le placebo seul, ou en combinaison avec le TBO. Les effets indésirables cliniquement significatifs d'intensité modérée à sévère qui ont été observés, selon l'analyse des données cumulées, chez ≥2% des patients adultes prétraités dans le groupe sous Isentress 400 mg + TBO (n = 462, suivi moyen de 118,7 semaines) en comparaison avec le groupe sous placebo + TBO (n = 237, suivi moyen de 71,0 semaines) étaient des diarrhées (1,5% vs 2,1%) et des céphalées (2,2% vs 0,4%).

Les effets indésirables cliniques, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients prétraités (n = 462) sous Isentress + TBO sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes.

Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100)

Infections et infestations
Occasionnels: herpès simplex, herpès génital, gastroentérite.

Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité au médicament.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: diabète sucré, dyslipidémie, augmentation de l'appétit, perte d'appétit.

Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie, rêves anormaux, états anxieux.

Affections du système nerveux
Occasionnels: sensations vertigineuses, neuropathie périphérique, paresthésie, polyneuropathie, somnolence, céphalées de tension, tremblements.

Affections oculaires
Occasionnels: déficience visuelle.

Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.

Affections cardiaques
Occasionnels: infarctus du myocarde, palpitations, extrasystoles ventriculaires.

Affections vasculaires
Occasionnels: épistaxis.

Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, nausée.

Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, vomissements, constipation, troubles abdominaux, dyspepsie, flatulences, gastrite, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, éructation.

Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: hyperhidrose, dermatite acnéiforme, érythème, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, efflorescences maculeuses, efflorescences maculopapuleuses, éruption cutanée avec démangeaison, xérodermie, lipoatrophie, prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthralgie, myalgie, douleurs dorsales, spasmes musculaires, myosite, atrophie musculaire, amyotrophie, ostéoporose, fracture par compression, polyarthrite.

Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: néphropathie toxique, syndrome néphrotique, néphrite, néphrolithiase, nycturie, pollakiurie, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, néphrite tubulo-interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie.

Troubles généraux
Fréquents: asthénie, fatigue.

Occasionnels: fièvre, frissons, œdème facial, œdème périphérique, prise de poids, perte de poids

Effets indésirables graves
Les effets indésirables cliniques graves suivants ont été signalés dans des études cliniques: gastrite, hépatite, insuffisance rénale, herpès génital.

Patients naïfs de traitement
La sécurité d’Isentress a été évaluée dans deux études de phase III menées chez des patients infectés par le VIH et naïfs de traitement: STARTMRK (protocole 021) a évalué Isentress 400 mg deux fois par jour en comparaison avec l’éfavirenz, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, et ONCEMRK (protocole 292) a évalué Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, tous deux associés à l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
L’évaluation suivante de la sécurité d’Isentress chez les patients naïfs de traitement repose sur l’étude STARTMRK (protocole 021), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par traitement actif, auprès de patients naïfs de traitement. Les patients ont reçu Isentress 400 mg deux fois par jour en association avec l’emtricitabine à la dose fixe de 200 mg (+) fumarate de ténofovir disoproxil 245 mg (n = 281), en comparaison avec l’éfavirenz (EFV) 600 mg administré au coucher en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282). La durée totale d’observation sous traitement en double aveugle a été de 1104 patients-années pour le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 1036 patients-années pour le groupe sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Les effets indésirables cliniques et les effets indésirables liés au médicament ont été moins fréquents, conformément aux valeurs p nominales (respectivement 0,325 et <0,001), dans le groupe sous Isentress (% de patients) que dans le groupe sous éfavirenz. Dans cette étude, la fréquence des arrêts du traitement pour cause d’effets indésirables (cliniques ou biochimiques) a été de 5,0% chez les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et de 10% chez les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Les effets indésirables cliniques les plus fréquents (>10% des patients dans les deux groupes) (indépendamment du degré de sévérité et de la cause) dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil et dans le groupe de comparaison sous éfavirenz 600 mg au coucher + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil ont inclus: diarrhée (respectivement 25,6% et 27,0% des patients), nausées (16,7% et 14,5%), vomissements (8,2% et 10,6%), céphalées (26,0% et 28,4%), fatigue (9,3% et 13,5%), influenza (11,7% et 13,5%), rhinopharyngite (26,7% et 22,3%), infections des voies respiratoires supérieures (21,4% et 20,2%), arthralgies (8,5% et 11,7%), douleurs dorsales (12,1% et 9,9%), vertiges (16,4% et 38,3%), rêves anormaux (8,2% et 13,1%), anxiété (8,9% et 11,0%), dépression (10,3% et 11,7%), insomnies (15,7% et 14,9%), toux (16,7% et 12,1%), pyrexie (15,7% et 13,8%) et éruption cutanée (7,8% et 13,8%).

Effets liés au médicament
Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été classés par les médecins investigateurs comme étant d’intensité modérée à sévère et en rapport avec Isentress ou l’éfavirenz seul ou en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Les effets indésirables liés au médicament, cliniquement significatifs, modérés à sévères qui ont été observés chez ≥2% des patients adultes naïfs de traitement dans le groupe traité par Isentress 400 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 281) et dans le groupe traité par éfavirenz 600 mg + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil (n = 282) ont inclus, selon l’analyse des données cumulées: diarrhée (respectivement chez 1,1% et 2,8% des patients), nausées (2,8% et 3,5%), fatigue (1,8% et 2,8%), vertiges (1,8% et 6,4%), céphalées (3,9% et 5,0%), insomnies (3,6% et 3,9%), éruption cutanée (0,0% et 2,8%) et rash maculopapuleux (0,0% et 2,5%).

Les effets indésirables cliniques liés au médicament, modérés à sévères, observés chez moins de 2% des patients naïfs de traitement (n = 281) sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes.

Les fréquences sont définies comme suit: «fréquents» (≥1/100, <1/10) et «occasionnels» (≥1/1000, <1/100).

Infections et infestations
Occasionnels: zona, gastro-entérite, folliculite, abcès d'un ganglion lymphatique.

Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: ganglions lymphatiques douloureux, neutropénie, anémie, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire
Occasionnels: syndrome de reconstitution immunitaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: réduction de l'appétit, hypercholestérolémie, trouble de la répartition des graisses corporelles.

Affections psychiatriques
Fréquents: rêves anormaux, cauchemars, dépression.

Occasionnels: anxiété, troubles psychiques, confusion, dépression majeure, tentative de suicide.

Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses.

Occasionnels: hypersomnie, somnolence, troubles de la mémoire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes, vertiges.

Affections gastro-intestinales
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales.

Occasionnels: vomissements, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, duodénite érosive, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale.

Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatite alcoolique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: acné, chute des cheveux, lésions cutanées, lipoatrophie.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: arthrite, myalgie, spasmes musculaires, douleurs de la nuque.

Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: néphrolithiase.

Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile.

Troubles généraux
Fréquents: fatigue, asthénie.

Occasionnels: masse sous-mandibulaire.

Effets indésirables graves
Les effets indésirables médicamenteux graves suivants ont été signalés dans l’étude clinique P021 chez des patients naïfs de traitement recevant Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil: anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, troubles psychiques, tentative de suicide, dépression.

Effets sur le système nerveux central
Chez les patients naïfs de traitement (étude P021), des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC) ont été rapportés significativement moins souvent, sur la base du pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central (cf. description ci-dessous), parmi les patients sous Isentress + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil que parmi les patients sous éfavirenz + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, avec des valeurs de p <0,001, <0,001 et <0,001 pour les événements cumulés respectivement jusqu’à la semaine 8, 48 et 96. Dans le groupe recevant Isentress, le pourcentage de patients avec au moins un symptôme affectant le système nerveux central à 8 semaines était de 20,3%, versus 52,1% dans le groupe sous éfavirenz. À 48 semaines, les pourcentages correspondants étaient de 26,3% et 58,5% et, à 96 semaines, de 28,8% et 60,6%. Définition des effets indésirables sur le système nerveux central pour cette analyse: vertiges, insomnie, troubles de la concentration, somnolence, dépression, cauchemars, confusion, idées suicidaires, troubles du système nerveux, trouble psychotique, rêves anormaux, tentative de suicide, psychose aiguë, délire, altération de la conscience, hallucinations, entendre des voix, suicide accompli et dépression majeure.

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)

La sécurité d’Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif, menée auprès de 797 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. 531 patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour ont été comparés à 266 patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux groupes recevant en association emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. La durée d’observation totale a été de 913,3 patients-années pour les patients recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 450,1 patients-années pour ceux recevant Isentress 400 mg deux fois par jour.

Les pourcentages de patients présentant des effets indésirables cliniques et des anomalies biochimiques liés au médicament dans le groupe traité par Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et dans le groupe traité par Isentress 400 mg deux fois par jour étaient généralement comparables (26,0%, 1,3% versus 26,7%, 2,3%).

Les arrêts du traitement dus à des effets indésirables cliniques et biochimiques étaient respectivement de 0,9% et 0,4% chez les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et de 2,3% et 0% chez les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour.

Les effets indésirables cliniques les plus fréquemment rapportés (>10% dans un des deux bras de traitement), indépendamment du degré de sévérité et de la cause, étaient: céphalées (16,0% versus 13,9%), nausées (13,6% versus 12,8%) et diarrhée (13,4% versus 12,8%), infection des voies respiratoires supérieures (12,6% versus 10,2%) et rhinopharyngite (12,2% versus 9,8%). Dans les deux groupes de traitement, aucun effet indésirable clinique d’intensité moyenne à sévère, lié au médicament et survenu chez ≥2% des patients, n’a été signalé.

La fréquence des effets indésirables cliniques graves a été comparable entre les patients qui recevaient Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour et les patients qui recevaient Isentress 400 mg deux fois par jour (respectivement 9,2% et 15,8%). La fréquence des effets indésirables cliniques graves liés au médicament était aussi comparable dans les deux groupes de traitement (respectivement 0,2% et 0,8%).

Effets indésirables sélectionnés
Dans des études menées avec Isentress 400 mg deux fois par jour, des maladies cancéreuses, dans certains cas récidivantes, ont été observées chez des patients prétraités qui entreprenaient un traitement par Isentress ou placebo (dans les deux cas avec TBO), ainsi que chez des patients naïfs de traitement qui entreprenaient un traitement par Isentress ou éfavirenz (dans les deux cas en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil). Le type et l'incidence de ces maladies cancéreuses correspondaient aux attentes chez une population fortement immunodéficiente (de nombreux patients avaient des concentrations de CD4 inférieures à 50 cellules/mm3; un sida avait déjà été diagnostiqué auparavant chez la plupart d'entre eux). Dans ces études, le risque de développer un cancer a été similaire dans les groupes sous Isentress et dans le groupe recevant la substance de comparaison. Globalement, les données disponibles à ce jour sont insuffisantes pour exclure entièrement un risque accru de cancer associé à l'utilisation du raltégravir.

Des anomalies de grades 3 à 4 des taux de créatine kinase ont été observées chez les participants d'études traités par Isentress (voir le Tableau 3). Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La prudence est donc de rigueur lors d'une utilisation d'Isentress chez des patients présentant un risque accru de myopathie ou de rhabdomyolyse, par exemple chez les patients recevant parallèlement un médicament susceptible de provoquer de telles pathologies.

Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités avec un schéma thérapeutique contenant Isentress + darunavir que chez les patients sous Isentress sans darunavir ou sous darunavir sans Isentress. Par contre, des éruptions cutanées considérées comme liées au médicament sont survenues dans tous les trois groupes avec une fréquence comparable. Ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas limité le traitement; il n'y a pas eu d'interruption du traitement en raison d'éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont survenues moins fréquemment chez les patients naïfs de traitement sous Isentress que sous éfavirenz, tous les deux associés à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Patients souffrant de maladies concomitantes
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C
Les études de phase III avec Isentress incluaient des patients souffrant d'une co-infection chronique (mais non aiguë) active par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C, pour autant que les valeurs initiales des tests fonctionnels hépatiques ne dépassaient pas cinq fois la valeur supérieure de la norme. Dans les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (protocoles 018 et 019) menées chez des patients prétraités, 16% des patients (114/699) étaient co-infectés. Dans les études STARTMRK (protocole 021) et ONCEMRK (protocole 292) menées chez des patients naïfs de traitement, respectivement 6% (34/563) et 2,9% (23/797) des patients étaient co-infectés. D'une façon générale, les patients sous Isentress co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C ont présenté un profil de sécurité comparable à celui des patients non co-infectés, bien que des valeurs anormales d'ASAT et d'ALAT aient été observées plus souvent chez les patients du sous-groupe co-infecté par le virus de l'hépatite B et/ou le virus de l'hépatite C dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables en pédiatrie
Dans l'étude IMPAACT P1066, Isentress a été examiné en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez 126 enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et déjà prétraités par des antirétroviraux (voir «Posologie/Mode d'emploi, Utilisation chez les enfants et les adolescents», «Propriétés/Effets, Patients pédiatriques»). Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress.

Chez ces 96 enfants et adolescents, l'incidence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu'à la semaine 24 étaient similaires aux observations correspondantes faites chez les adultes.

Un patient a subi des effets indésirables cliniques liés au médicament de grade 3 sous forme d'hyperactivité psychomotrice, de comportement anormal et d'insomnies; un patient a subi un effet indésirable grave lié au médicament sous forme d'éruption cutanée allergique de grade 2.

Un patient a présenté des effets indésirables liés au médicament et considérés comme graves sous forme d'anomalies biochimiques: taux d'ASAT de grade 4 et taux d'ALAT de grade 3.

Anomalies biochimiques
Patients prétraités
Le tableau 3 présente une sélection d'anomalies biochimiques de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients prétraités des groupes de traitement inclus dans les études cliniques P 018 et P 019 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.

Tableau 3:
Anomalies biochimiques† sélectionnées, de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients prétraités
Paramètre de laboratoire
(unité) Valeur limite Isentress§
(N = 462) Placebo§
(N = 237)
Paramètres sanguins biochimiques
Bilirubine sérique totale (mg/dl)
Grade 3 2,6 à 5,0 x la LSN 3,0% 2,5%
Grade 4 >5,0 x la LSN 0,9% 0,0%
Aspartate aminotransférase sérique (UI/l)
Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 4,3% 3,0%
Grade 4 >10,0 × la LSN 0,7% 1,3%
Alanine aminotransférase sérique (UI/l)
Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 4,8% 2,5%
Grade 4 >10,0 × la LSN 1,3% 1,7%
Amylase pancréatique sérique (UI/l)
Grade 3 2,1 à 5,0 × la LSN 4,6% 3,0%
Grade 4 >5,0 × la LSN 0,2% 0,4%
Lipase sérique (UI/l)
Grade 3 3,1 à 5,0 × la LSN 2,0% 0,8%
Grade 4 >5,0 × la LSN 0,4% 0,0%
Créatine kinase sérique (UI/l)
Grade 3 10,0 à 19,9 × la LSN 4,1% 2,5%
Grade 4 >20,0 × la LSN 3,0% 1,3%

† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients prétraités dans les études P018 et P019.

§ Isentress 400 mg et le placebo ont chacun été administrés en plus du traitement de base optimisé (TBO).

LSN = limite supérieure de la norme

Patients naïfs de traitement
STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
Le tableau 4 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez ≥2% des patients naïfs de traitement de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P021 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.

Tableau 4:
Anomalies biochimiques† sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez ≥2% des patients naïfs de traitement
Paramètre de laboratoire
(unité) Valeur limite Isentress§
(N = 281) Efavirenz§
(N = 282)
Paramètres sanguins biochimiques
Bilirubine sérique totale
Grade 3 2,6 à 5,0 × la LSN 0,7% 0,0%
Grade 4 >5,0 × la LSN 0,4% 0,0%
Aspartate aminotransférase sérique
Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 4,6% 2,9%
Grade 4 >10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
Alanine aminotransférase sérique
Grade 3 5,1 à 10,0 × la LSN 1,8% 2,2%
Grade 4 >10,0 × la LSN 1,8% 0,7%

† Définies comme anomalies sélectionnées de grades 3 à 4 constituant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales chez ≥2% des patients naïfs de traitement dans l'étude P021.

§ ISENTRESS 400 mg 2× par jour et éfavirenz 600 mg au coucher ont chacun été administrés en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

LSN = limite supérieure de la norme.

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)

Le tableau 5 présente des anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4 qui ont été observées chez des patients de chaque groupe de traitement dans l'étude clinique P292 et constituaient une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales.

Tableau 5:
Anomalies biochimiques sélectionnées de grades 3 à 4, survenues chez des patients naïfs de traitement, semaines 0-96
Étude randomisée P292

Paramètre de laboratoire terme préféré
(unité) Valeur limite Raltégravir 1200 mg
une fois par jour
(N= 531) Raltégravir 400 mg
deux fois par jour
(N = 266)
Paramètres sanguins biochimiques
Bilirubine totale
Grade 3 2,6-5,0 × la LSN 0,6% 0,4%
Grade 4 >5,0 × la LSN 0,2% 0,0%
Aspartate aminotransférase sérique
Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 2,1% 0,4%
Grade 4 >10,0 × la LSN 0,6% 0,4%
Alanine aminotransférase sérique
Grade 3 5,1-10,0 × la LSN 1,1% 0,4%
Grade 4 >10,0 × U la LSN 1,1% 0,4%
Créatine kinase
Grade 3 10,0–19,9 × la LSN 3,2% 2,6%
Grade 4 ≥20,0 × la LSN 3,4% 1,9%

LSN = limite supérieure de la norme.

NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.

Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l'introduction sur le marché, indépendamment de la causalité:

Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie.

Affections psychiatriques: dépression (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique), y compris idées et comportement suicidaires.

Affections du système nerveux: ataxie cérébelleuse.

Affections hépatobiliaires: défaillance hépatique (avec ou sans hypersensibilité associée) chez des patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante et/ou prenant parallèlement d'autres médicaments.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée due au médicament avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: rhabdomyolyse.

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Surdosage
On ne dispose pas de données spécifiques sur le traitement d'un surdosage d'Isentress. Les études de phase I n'ont fourni aucun indice de toxicité pour les doses multiples de 1800 mg (3× 600 mg) une fois par jour pendant 28 jours et de 800 mg deux fois par jour. Dans les études de phases III, des doses occasionnelles de 2400 mg par jour ont été administrées sans signes de toxicité. Sur la base des données disponibles, le raltégravir est manifestement bien toléré à des doses jusqu'à 800 mg deux fois par jour et en association avec des médicaments provoquant une augmentation de 50 à 70% de l'exposition (p.ex. ténofovir et atazanavir). Le raltégravir a eu une marge thérapeutique large et ne présente donc qu'un potentiel de toxicité par surdosage limité.

Dans le cas d'un surdosage, on prendra les mesures de soutien usuelles comme l'élimination du médicament non absorbé du tube digestif, une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et, au besoin, l'instauration d'un traitement de soutien. On ne sait pas encore dans quelle mesure Isentress est dialysable.

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Propriétés/Effets
Code ATC: J05AX08

Isentress (raltégravir) est un inhibiteur du transfert de brins de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1.

Mécanisme d'action
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH, enzyme codée par le VIH et nécessaire à la réplication du virus. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente (intégration) du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte pendant la phase précoce de l'infection. Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses. Par conséquent, l'inhibition de l'intégration au génome empêche la propagation de l'infection virale. Les phosphoryltransférases humaines, y compris les ADN polymérases α, β et γ, n'ont pas été significativement inhibées par le raltégravir.

Activité antivirale in vitro
Dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par une lignée cellulaire adaptée, le variant H9IIIB du VIH-1, le raltégravir à des concentrations de 31 ± 20 nM a provoqué une inhibition de 95% (CI95) de la propagation du virus en comparaison avec une culture infectée correspondante non traitée. En outre, le raltégravir à des concentrations de 6 à 50 nM a provoqué une inhibition de 95% de la propagation du virus dans des cultures de cellules mononucléaires humaines du sang périphérique activées par un mitogène, infectées par différents isolats primaires cliniques de VIH-1, dont des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans un test d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection par 23 isolats de VIH de 5 sous-types non-B et de 5 formes recombinantes circulantes, avec une CI50 située entre 5 et 12 nM. Le raltégravir a également inhibé la réplication d'un isolat de VIH-2 (CI95 = 6 nM) dans un test sur des cellules CEMx174. Une activité antirétrovirale additive à synergique a pu être constatée lorsque des lymphocytes T humains infectés par le variant H9IIIB du VIH-1 ont été incubés avec le raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, zalcitabine, stavudine, abacavir, ténofovir, didanosine ou lamivudine), en association avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (éfavirenz, névirapine ou delavirdine), en association avec des inhibiteurs de la protéase (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprénavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir) ou en association avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide.

Résistances
Les mutations de l'intégrase du VIH-1 observées, coresponsables d'une résistance au raltégravir et apparues soit in vitro, soit chez des patients traités par le raltégravir, englobaient en général une substitution au niveau de Y143 (par C, H ou R), de Q148 (par H, K ou R) ou de N155 (par H), plus une à plusieurs autres mutations (par exemple L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I).

Les virus recombinants avec une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H) ont présenté in vitro une capacité de réplication réduite et une sensibilité réduite au raltégravir. Des mutations secondaires ont entraîné une réduction supplémentaire de la sensibilité au raltégravir et ont parfois agi comme des mutations compensatrices de la capacité de réplication virale.

Les mutations responsables d'une résistance au raltégravir entraînent en général également une résistance à l'elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin catalysé par l'intégrase. Les mutations au niveau de l'acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu'à l'elvitégravir tandis que la mutation E92Q entraîne une plus grande résistance à l'elvitégravir qu'au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l'acide aminé 148, ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée par placebo, 31 volontaires sains ont reçu une dose orale unique d'Isentress de 1600 mg (dose supérieure à la dose thérapeutique) et un placebo. Aucun effet sur l'intervalle QTc n'a été constaté. Les pics de concentration plasmatique du raltégravir étaient environ quatre fois plus importants que ceux observés après administration d'une dose de 400 mg.

Efficacité clinique
Adultes
La mise en évidence de l'efficacité persistante d'Isentress 400 mg deux fois par jour repose sur l'analyse des données à 96 semaines des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo BENCHMRK 1 (protocole 018) et BENCHMRK 2 (protocole 019), effectuées auprès de patients adultes infectés par le VIH-1 et déjà sous traitement antirétroviral, sur l'analyse des données à 240 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif STARTMRK (P 021) qui évalue Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement, ainsi que sur l'analyse des données à 96 semaines de l'étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par principe actif ONCEMRK (P292), qui évalue Isentress 1200 mg (2 x 600 mg ) une fois par jour chez des patients adultes naïfs de traitement..

Efficacité d'Isentress chez les patients prétraités
Les études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 sont deux études de phase III, randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, destinées à évaluer la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress 400 mg deux fois par jour chez des patients d'au moins 16 ans, infectés par le VIH et présentant une résistance confirmée à au moins un principe actif de chacune des 3 classes différentes de médicaments antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Les patients sous Isentress en association avec un traitement de base optimisé (TBO) ont été comparés à un groupe de contrôle recevant uniquement le traitement de base optimisé. Le TBO de chaque patient a été défini par le médecin investigateur avant la randomisation, sur la base de l'histoire médicale individuelle et des résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance réalisés à l'inclusion.

Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et race) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre les patients sous Isentress 400 mg deux fois par jour et les patients des groupes sous placebo. Les patients des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 avaient été traités avant l'étude pendant une durée médiane de 10 ans par un nombre médian de 12 médicaments antirétroviraux; environ 17% des patients présentaient une co-infection par le virus de l'hépatite B (8%), le virus de l'hépatite C (8%) ou les deux (1%). Le tableau 6 résume les facteurs pronostiques pertinents au début des études dans le groupe sous Isentress 400 mg deux fois par jour et dans le groupe de contrôle.

Tableau 6:
Caractéristiques initiales du traitement de base optimisé
BENCHMRK 1 et 2, données cumulées
Isentress Placebo
400 mg 2× par jour + TBO + TBO
(N = 462) (N = 237)
n (%) n (%)
Nombre d'ART dans le TBO
Médiane (min., max.) 4,0 (1 à 7) 4,0 (2 à 7)
Nombre d'IP actifs dans le TBO selon le test de résistance phénotypique†
0 165 (35,7) 96 (40,5)
1 ou plus 278 (60,2) 137 (57,8)
Score de sensibilité phénotypique (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡
0 67 (14,5) 43 (18,1)
1 144 (31,2) 71 (30)
2 142 (30,7) 66 (27,8)
3 ou plus 85 (18,4) 48 (20,3)
Score de sensibilité génotypique (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
0 116 (25,1) 65 (27,4)
1 177 (38,3) 95 (40,1)
2 111 (24,0) 49 (20,7)
3 ou plus 51 (11,0) 23 (9,7)

† Le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un IP actif.

‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

Remarque: Isentress et le placebo ont été administrés en association avec le traitement de base optimisé (TBO).

n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.

Résultats des analyses à 48 et 96 semaines
Les résultats à 48 et 96 semaines obtenus à partir des données cumulées des études BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 pour les 699 patients randomisés et traités à la dose recommandée d'Isentress (400 mg deux fois par jour) ou par une substance de comparaison sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7:
Résultats d'efficacité à 48 et 96 semaines
Semaine 48 Semaine 96
Études randomisées Isentress Placebo Isentress Placebo
Protocoles 018 et 019 400 mg 2×/j 400 mg 2×/j
(N = 462) (N = 237) (N = 462) (N = 237)
n (%) n (%) n (%) n (%)
Patients avec un ARN du VIH <400 copies/ml* 332 (72,3) 88 (37,1) 283 (61,5) 67 (28,3)
Patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml* 285 (62,1) 78 (32,9) 262 (57,0) 62 (26,2)
Patients avec une réduction de l'ARN du VIH >1 Log10 ou un ARN du VIH <400 copies/ml* 348 (75,8) 94 (39,7) 294 (63,9) 69 (29,1)
Variation moyenne de l'ARN du VIH versus valeur initiale (Log10 copies/ml)* -1,71 -0,78 -1,51 -0,60
Variation moyenne du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale (cellules/mm3)* 109,4 44,6 123,4 48,9
Échec virologique (confirmé)† 105 (22,7) 134 (56,5) 150 (32,5) 148 (62,4)
Décès‡ 10 (2,2) 6 (2,5) 13 (2,8) 6 (2,5)
Adjudicated AIDS-Defining Conditions (ADC)‡ 17 (3,7) 11 (4,6) 18 (3,9) 11 (4,6)
Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables cliniques‡ 10 (2,2) 7 (3,0) 16 (3,5) 10 (4,2)
Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables biochimiques ‡ 1 (0,2) 0 (0,0) 1 (0,2) 0 (0,0)
Arrêts prématurés du traitement pour d'autres raisons‡§ 11 (2,4) 4 (1,7) 38 (8,2) 19 (8,0)

* Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure). Pour les variations versus valeur initiale du log10 d'ARN du VIH et les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause de manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).

† Échec virologique défini comme les non-répondeurs n'ayant pas atteint la réduction de l'ARN du VIH >1,0 log10 ou le nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml à 16 semaines, ou rebond viral défini comme (a) nombre de copies d'ARN du VIH >400/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <400/ml, ou (b) augmentation de la concentration d'ARN du VIH >1,0 log10 au-dessus du nadir (lors de 2 mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine).

‡ Les résultats à 48 semaines incluaient les données d'au moins 48 semaines. Les résultats à 96 semaines incluaient les données jusqu'à la semaine 96.

§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.

À noter: Isentress et le placebo ont été administrés avec un traitement de base optimisé (TBO).

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

Le pourcentage (intervalle de confiance à 95%) des patients ayant atteint des taux d'ARN du VIH <50 copies/ml au cours des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est présenté dans la Figure 1 en analyse sortie d'étude = échec (Non-Completer = Failure Approach (NC=F)).

Figure 1:
Pourcentage des patients avec une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml (intervalle de confiance à 95%) en fonction du temps (NC=F)


Résultats des tests génotypiques et phénotypiques de résistance virologique à l'inclusion
La réponse virologique à la semaine 96 des études BENCHMRK 1 et 2 (données cumulées) est représentée dans le tableau 8 en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion.

Tableau 8:
Réponse virologique à 96 semaines en fonction des scores de sensibilité génotypique et phénotypique à l'inclusion†
BENCHMRK 1 et 2
(données cumulées) Isentress 400 mg 2×/j + TBO Placebo + TBO
(N = 462) (N = 237)
n % avec un ARN du VIH
<50 copies/ml à 96 semaines n % avec un ARN du VIH
<50 copies/ml à 96 semaines
Score de sensibilité phénotypique (Phenotypic Sensitivity Score, PSS)‡
0 63 48 43 5
1 131 65 68 24
2 134 69 60 35
3 ou plus 74 54 40 48
Score de sensibilité génotypique (Genotypic Sensitivity Score, GSS)‡
0 111 41 64 5
1 160 72 89 28
2 102 70 41 61
3 ou plus 45 53 21 38

† Analyse en échec observé «Observed Failure»

‡ Le score de sensibilité phénotypique (PSS) et le score de sensibilité génotypique (GSS) étaient définis comme le nombre total d'ART (traitements antirétroviraux) oraux dans le cadre du TBO, vis-à-vis desquels l'isolat viral du patient présentait une sensibilité phénotypique ou génotypique aux tests de résistance phénotypiques ou génotypiques. L'enfuvirtide administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu d'enfuvirtide auparavant a été considéré comme un médicament actif dans le cadre du TBO pour le GSS/PSS. De la même manière, le darunavir administré dans le cadre du TBO à des patients n'ayant jamais reçu de darunavir auparavant a été considéré comme un élément actif du TBO.

Passage du lopinavir (+) ritonavir au raltégravir chez les patients sous traitement suppresseur
Les études SWITCHMRK 1 et 2 ont évalué des patients présentant une infection à VIH sous traitement suppresseur (lors de la sélection: ARN du VIH <50 copies/ml; schéma thérapeutique stable >3 mois) par lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimés 2 fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été assignés, après randomisation selon un rapport de 1:1, soit à la poursuite du traitement par lopinavir (+) ritonavir 2 comprimés 2 fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement), soit à un remplacement de lopinavir (+) ritonavir par raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients avec un antécédent d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux déjà reçus par le passé n'était pas limité.

Ces études ont été arrêtées après la première analyse d'efficacité à 24 semaines, car elles ne permettaient pas de démontrer une non-infériorité du raltégravir par rapport au lopinavir (+) ritonavir.

Dans les deux études, une réduction de l'ARN du VIH à moins de 50 copies/ml était atteinte à 24 semaines chez 84,4% des patients sous raltégravir versus 90,6% des patients sous lopinavir (+) ritonavir (sortie d'étude = échec). Voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Mises en garde et précautions» au sujet de la nécessité d'associer le raltégravir à deux autres principes actifs.

Efficacité d'Isentress chez les patients naïfs de traitement
STARTMRK (protocole 021; Isentress 400 mg deux fois par jour)
STARTMRK (une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec contrôle par principe actif) évalue la sécurité et l'efficacité antirétrovirale d'Isentress administré à la dose de 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg (administré au coucher) en association avec de l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients naïfs de traitement présentant une infection à VIH avec une concentration d'ARN du VIH >5000 copies/ml. La randomisation a été stratifiée en fonction de la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤50'000 copies/ml et >50'000 copies/ml) et du statut de l'hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les caractéristiques démographiques (sexe, âge et origine ethnique) ainsi que les valeurs initiales étaient comparables entre le groupe traité par Isentress (400 mg deux fois par jour) et le groupe traité par éfavirenz (600 mg au coucher).

Dans l'étude STARTMRK sur la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients naïfs de traitement, Isentress en association avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à l'éfavirenz associé à l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4 de ≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, région et race), le statut de co-infection par un virus de l'hépatite (B et/ou C) et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).

Isentress a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH en atteignant <50 copies/ml d'ARN du VIH à 240 semaines (analyse en échec observé = Observed Failure Approach) chez 89,6% (155/173) des patients avec le sous-type B et 87,0% (40/46) des patients avec le sous-type non-B.

Résultats des analyses à 48 et 240 semaines
Dans l'analyse à 240 semaines, le schéma de traitement par Isentress était supérieur à celui par éfavirenz en termes d'efficacité virologique et immunologique. Les résultats à 48 et 240 semaines de l'étude STARTMRK pour les patients ayant reçu la dose recommandée d'Isentress de 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 9.

Tableau 9:
Résultats d'efficacité à 48 et 240 semaines*
Semaine 48 Semaine 240
Étude randomisée

Protocole 021
Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence(Isentress – Isentress 400 mg Éfavirenz 600 mg Différence(Isentress –
2×/j au coucher éfavirenz (IC†) 2×/j au coucher éfavirenz (IC†)
(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)
n (%) n (%) n (%) n (%)
Patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml† 241 (86,1) 230 (81,9) 4,2%
(-1,9, 10,3) 198 (71,0) 171 (61,3) 9,5%
(1.7, 17.3)
Variation moyenne du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale (cellules/mm3)† 189,1 163,3 25,8
(4,4, 47,2) 373,7 311,6 62,1
(21,9, 102,2)
Échec virologique (confirmé)‡ (<50) 27 (9,6) 39 (13,8) 55 (19,6) 59 (20,9)
Décès 2 (0,7) 0 (0,0) 5 (1,8) 5 (1,8)
Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables cliniques 8 (2,8) 17 (6,0) 14 (5,0) 25 (8,9)
Arrêts prématurés du traitement pour cause d'effets indésirables biochimiques 0 (0,0) 1 (0,4) 0 (0,0) 3 (1,1)
Arrêts prématurés du traitement pour d'autres raisons§ 12 (4,3) 15 (5,3) 51 (18,1) 60 (21,3)

* Isentress est considéré comme étant non-inférieur à l'éfavirenz si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les réponses (en %) est supérieure à -12%. Isentress est considéré comme supérieur à l'éfavirenz si la limite inférieure dépasse zéro.

† Approche pour le traitement des valeurs manquantes: pour les critères binaires (proportions), sortie d'étude = échec. Pour les variations versus valeur initiale du nombre de cellules CD4, l'analyse en échec observé (Observed Failure, OF) prévoit pour les patients avec arrêt prématuré du traitement de l'étude pour cause manque d'efficacité que l'analyse des données utilise les valeurs initiales comme valeurs finales (baseline carried forward).

‡ Échec virologique: non-répondeurs définis comme (1) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à la date d'arrêt prématuré chez les patients abandonnant le traitement prématurément ou (2) nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml à 24 semaines, ou rebond viral avec nombre de copies d'ARN du VIH >50/ml (lors de deux mesures consécutives espacées d'au moins 1 semaine) après une réponse initiale avec un nombre de copies d'ARN du VIH <50/ml.

§ Incluant les patients perdus de vue dans le cadre du suivi, les patients ayant retiré leur consentement, les patients non-observants et les écarts au protocole ainsi que d'autres raisons.

À noter: Isentress et l'éfavirenz ont été administrés en association avec Truvada®.

n (%) = nombre (pourcentage) de patients dans chaque catégorie.

ONCEMRK (protocole 292; Isentress 1200 mg [2× 600 mg] une fois par jour)
ONCEMRK est une étude de phase III destinée à évaluer la sécurité et l'activité antirétrovirale d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour versus Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH, naïfs de traitement avec un ARN du VIH >1000 copies/ml. La randomisation était stratifiée sur la concentration d'ARN du VIH lors de la sélection (≤100'000 copies/ml et >100'000 copies/ml) et le statut de l'hépatite.

Les caractéristiques démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les valeurs initiales étaient similaires entre le groupe recevant Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour, et celui recevant 400 mg deux fois par jour.

Dans l'étude ONCEMRK, Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité virologique et immunologique cohérente par rapport à Isentress 400 mg deux fois par jour, les deux traitements étant combinés avec l'emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil, en ce qui concerne les facteurs démographiques et pronostiques au début de l'étude, y compris les concentrations initiales d'ARN du VIH >100'000 copies/ml et >500'000 copies/ml, les taux initiaux de cellules CD4≤50 cellules/mm3, les groupes démographiques (y compris âge, sexe, race, origine ethnique et région), le statut de co-infection par le virus de l'hépatite (hépatite B et/ou C), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons/d'antagonistes H2 et les sous-types du virus (groupe avec le sous-type non clade B versus groupe avec le sous-type clade B).

Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour a fait preuve d'une efficacité cohérente contre tous les sous-types de VIH, en atteignant <40 copies/ml d'ARN du VIH à la semaine 48 (analyse en échec observé, Observed Failure Approach) chez 94,6% (296/313) des patients avec le sous-type B et 93,6% (175/187) des patients avec le sous-type non-B).

Résultats de l'analyse à 48 semaines
Le schéma thérapeutique avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour n'était pas inférieur au schéma avec Isentress 400 mg deux fois par jour à la semaine 48 et à la semaine 96. À la semaine 48, 88,9% des patients sous Isentress une fois par jour avaient <40 copies/ml d'ARN du VIH, par rapport à 88,3% des patients sous Isentress deux fois par jour. Un résumé de la réponse antirétrovirale et de l'effet immunologique à la semaine 96 est présenté dans le Tableau 10.

Tableau 10:
Analyse d'efficacité en fonction du groupe de traitement à la semaine 96
Résumé des données brutes en fonction du groupe de traitement Différence entre traitements(une fois par jour – deux fois par jour)*
Raltégravir Raltégravir Différence estimée(IC à 95%)
1200 mg une fois par jour 400 mg deux fois par jour
Paramètre
n/N (%) n/N (%)
Primaire
Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <40 copies/ml† 433/531 (81,5) 213/266 (80,1) 1,4 (-4,4; 7,3)§
De soutien
Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <50 copies/ml† 439/531 (82,7) 215/266 (80,8) 1,8 (-3,9; 7,6)
Pourcentage de patients avec un ARN du VIH <200 copies/ml† 453/531 (85,3) 220/266 (82,7) 2,6 (-2,9; 8,1)
Moyenne
(IC à 95%) Moyenne
(IC à 95%) Différence moyenne
(IC à 95%)
Secondaire
Variation du nombre de cellules CD4 par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)‡ 262(243; 280) 262 (236; 288) -0,6 (-32,8; 31,6)

* Les intervalles de confiance à 95% pour la différence entre les traitements en ce qui concerne le pourcentage de réponse ont été calculés selon la méthode d'ajustement des variables de stratification de Mantel-Haenszel, avec la différence pondérée selon la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras pour chaque variable (lors de la sélection: ARN du VIH-1<=100000 copies/ml ou ARN du VIH-1>100000 copies/ml). L'intervalle de confiance à 95% pour la différence moyenne dans la variation des CD4 était basé sur la distribution de t.

† NC=F: sortie d'étude = échec (Non-Completer=Failure), comme défini selon l'analyse snapshot FDA.

‡ OF: analyse en échec observé (Observed Failure Approach).

§ Le raltégravir 1200 mg une fois par jour est considéré comme non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour si la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence de réponse (en %) est supérieure à -10%.

NB: le raltégravir 1200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés en même temps que Truvada®.

N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement.

Patients pédiatriques
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phases I/II en ouvert, destinée à évaluer le profil pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. L'étude a inclus 126 enfants et adolescents prétraités de 2 à 18 ans. Les patients ont été inclus en plusieurs phases selon l'âge: d'abord les adolescents, puis successivement des enfants plus jeunes. Les patients ont reçu soit le comprimé de 400 mg (de 6 à 18 ans), soit le comprimé à mâcher (de 2 à 11 ans). Le raltégravir a été administré en association avec un traitement de base optimisé (TBO).

La détermination initiale de la dose a inclus une évaluation pharmacocinétique approfondie. La dose a été choisie avec l'objectif d'atteindre des expositions plasmatiques et des taux résiduels de raltégravir similaires à ceux atteints chez l'adulte tout en maintenant un niveau acceptable de sécurité à court terme. Après la sélection de la dose, des patients supplémentaires ont été inclus pour l'évaluation de la sécurité à long terme, de la tolérance et de l'efficacité. Sur les 126 patients de l'étude, 96 ont reçu la dose recommandée d'Isentress (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'âge médian de ces 96 patients était de 13 ans (2 à 18 ans). Il y avait 51% de filles, 34% de caucasiens et 59% de Noirs. La concentration plasmatique initiale d'ARN du VIH-1 était en moyenne de 4,3 log10 copies/ml, le nombre initial médian de cellules CD4 était de 481 cellules/mm3 (de 0 à 2361) et le nombre initial médian de CD4% était de 23,3% (de 0 à 44). Au total, 8% présentaient une concentration plasmatique initiale de >100'000 copies/ml d'ARN du VIH et 59% appartenaient à la catégorie B ou C de la classification clinique CDC de l'infection à VIH. La plupart des patients avaient déjà été traités auparavant par au moins un INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, 78%) ou un IP (inhibiteur de protéase, 83%).

93 patients (97%) âgés de 2 à 18 ans ont complété 24 semaines de traitement (3 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 24 semaines, 72% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 54% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 24 semaines par rapport à la valeur initiale était de 119 cellules/mm3 (3,8%).

72 patients (95%) âgés de 6 à 18 ans ont complété 48 semaines de traitement (4 ont arrêté prématurément à cause d'une non-observance). À 48 semaines, 77% avaient atteint une réduction de la concentration d'ARN du VIH ≥1 log10 par rapport à la valeur initiale ou une concentration de <400 copies/ml; 56% avaient atteint une concentration d'ARN du VIH <50 copies/ml. L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 (%) à 48 semaines par rapport à la valeur initiale était de 155 cellules/mm3 (4,7%).

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Pharmacocinétique
Absorption
Comme il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir (comprimés pelliculés de 400 mg) par voie orale à jeun, le raltégravir 400 mg deux fois par jour est rapidement absorbé, avec un Tmax d'environ 3 h après administration d'une dose à jeun. L'AUC et la Cmax du raltégravir augmentent de façon approximativement proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose dans la plage de doses de 100 à 800 mg, et de façon légèrement sous-proportionnelle dans la plage de doses de 100 à 1600 mg. Chez les patients traités par le raltégravir en monothérapie à la dose de 400 mg deux fois par jour, l'exposition au raltégravir se caractérisait par des moyennes géométriques de 14,3 µM × h pour l'AUC0-12 h et de 142 nM pour la C12 h.

Lors d'une administration deux fois par jour, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement, en l'espace d'environ 2 jours après la première dose. L'AUC et la Cmax ne révèlent aucune ou presque aucune accumulation, tandis qu'une légère accumulation a été démontrée pour la C12h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n'a pas été déterminée.

Le raltégravir 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour à jeun est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d'environ 1,5 à 2 heures et génère une Cmax jusqu'à 6 fois supérieure en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à la formulation de raltégravir 400 mg (3× 400 mg), la formulation de raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1200 mg une fois par jour (2× 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (Cmax 46% ↑, AUC 22% ↑). Chez les patients ayant reçu 1200 mg de raltégravir une fois par jour, l'AUC0-24 h à l'état d'équilibre était de 53,7 μM.h, la C24 h de 75,6 nM, et le Tmax médian de 1,50 h. L'état d'équilibre est normalement atteint après deux jours, avec une accumulation faible voire nulle pendant l'administration de doses multiples.

D'une manière générale, une variabilité considérable de la pharmacocinétique du raltégravir a été observée. Pour la C12h observée dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité interindividuelle était de 212%, et le CV de la variabilité intra-individuelle de 122%. Cette variabilité peut être due à des différences dans la combinaison du traitement avec les repas et les médications concomitantes.

Influence de la nourriture sur l'absorption d'une prise orale
Isentress peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Le raltégravir a été administré sans tenir compte de l'alimentation dans les études pivots sur la sécurité et l'efficacité chez les patients VIH-positifs. L'influence de repas avec une faible, moyenne ou forte teneur en graisses sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée chez des volontaires sains à l'état d'équilibre. Avec une augmentation de 13% en comparaison avec une administration à jeun, l'administration de doses multiples de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas modérément riche en graisses n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur l'AUC du raltégravir. La C12h et la Cmax du raltégravir ont augmenté respectivement de 66% et de 5% après un repas modérément riche en graisses par rapport aux valeurs obtenues après une administration à jeun. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à forte teneur en graisses a conduit environ à un doublement de l'AUC et de la Cmax tandis que la C12h était multipliée par 4,1. L'administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour après un repas à faible teneur en graisses a diminué l'AUC et la Cmax respectivement de 46% et de 52%, tandis que la C12h restait essentiellement inchangée.

Une étude à dose unique évaluant l'effet de repas riches ou pauvres en graisses a montré que la nourriture a une influence similaire ou moindre avec 1200 mg une fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour. L'administration d'Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42% de l'AUC0-last, une diminution de 52% de la Cmax et une diminution de 16% de la C24 h. L'administration avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9% de l'AUC0-last, une diminution de 28% de la Cmax et une diminution de 12% de la C24 h.

Distribution
Aux concentrations situées entre 2 et 10 µM, le raltégravir se lie à 83% aux protéines plasmatiques humaines.

Chez le rat, le raltégravir a franchi facilement la barrière placentaire, mais n'a pas traversé la barrière hémato-encéphalique de façon notable.

Dans deux études auprès de patients infectés par le VIH-1 qui recevaient 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir était aisément détectable dans le liquide cérébro-spinal. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 5,8% (entre 1 et 53,5%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la deuxième étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide cérébro-spinal représentait 3% (entre 1 et 61%) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes sont environ 3 à 6 fois plus faibles que la fraction libre de raltégravir dans le plasma.

Métabolisme
Selon les données de l'élimination par voie urinaire, la métabolisation par glucuronidation est le mécanisme principal d'élimination du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs des isoformes et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l'ADNc montrent que l'UGT1A1 est l'enzyme essentiellement responsable de la formation de glucuronide du raltégravir.

Élimination
La demi-vie terminale apparente du raltégravir est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase α plus courte (~ 1 heure) constituant la majeure partie de l'AUC. Après administration d'une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51% et 32% de la dose ont été retrouvés respectivement dans les selles et dans l'urine. Dans l'urine, les deux formes – raltégravir (environ 9% de la dose administrée) et glucuronide de raltégravir (environ 23% de la dose administrée) – ont été retrouvées.

Cinétique pour certains groupes de patients
Utilisation chez les patients âgés
L'influence de l'âge (18 ans et plus) sur la pharmacocinétique du raltégravir a été examinée dans le cadre de l'analyse composée et de l'analyse pharmacocinétique de la population. Aucune influence cliniquement significative de l'âge sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a été constatée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents
D'après une étude ayant comparé les formes galéniques chez des volontaires sains adultes, le comprimé à mâcher avait une plus grande biodisponibilité orale que le comprimé de 400 mg. Dans cette étude, la prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses a conduit à une réduction moyenne de 6% de l'AUC, à une réduction moyenne de 62% de la Cmax et à une augmentation moyenne de 188% de la C12 h en comparaison avec une administration à jeun. La prise du comprimé à mâcher avec un repas riche en graisses n'influence pas la pharmacocinétique du raltégravir de façon cliniquement significative. Le comprimé à mâcher peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.

Les doses recommandées chez les enfants et adolescents de 2 à 18 ans infectés par le VIH (voir «Posologie/Mode d'emploi») ont présenté un profil pharmacocinétique du raltégravir similaire à celui observé chez les adultes prenant 400 mg deux fois par jour. Le tableau 11 montre des paramètres pharmacocinétiques pour le comprimé de 400 mg (patients de 6 à 18 ans) et pour le comprimé à mâcher (patients de 2 à 11 ans) en fonction du poids corporel.

Tableau 11:
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir dans l'étude IMPAACT P1066 après administration des doses conformément au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»
Poids corporel Forme galénique Dose N* Moyenne géométrique (%CV†)
AUC0-12 h (μM?h) Moyenne géométrique(%CV†)
C12 h (nM)
≥25 kg Comprimé pelliculé 400 mg deux fois par jour 18 14,1 (121%) 233 (157%)
≥25 kg Comprimé à mâcher Dose en fonction du poids corporel, voir le tableau 1 9 22,1 (36%) 113 (80%)
10 à <25 kg Comprimé à mâcher Dose en fonction du poids corporel, voir le tableau 1 13 18,6 (68%) 82 (123%)

* Nombre de patients avec d'amples résultats pharmacocinétiques (PC) pour la dose finale recommandée.

† Coefficient de variation géométrique.

Insuffisance rénale
L'élimination par voie rénale est une voie de moindre importance pour la substance inchangée. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance rénale sévère. En outre, l'insuffisance rénale a été évaluée également dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est donc pas nécessaire. Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été menée avec Isentress 1200 mg (2× 600 mg) une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif. Comme on ne sait pas dans quelle mesure Isentress est dialysable, l'administration juste avant une séance de dialyse doit être évitée.

Insuffisance hépatique
L'élimination du raltégravir se fait essentiellement après glucurono-conjugaison dans le foie. Une étude sur la pharmacocinétique du raltégravir a été réalisée auprès de patients adultes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée. En outre, l'insuffisance hépatique a été évaluée dans le cadre de l'analyse pharmacocinétique composée. Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a pu être constatée entre les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée et les volontaires sains. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune étude sur l'insuffisance hépatique n'a été menée avec Isentress 1200 mg une fois par jour; cependant, sur la base des résultats observés avec Isentress 400 mg deux fois par jour, il n'est pas attendu d'effet cliniquement significatif en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n'a pas encore été examinée.

Sexe, origine ethnique et BMI
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle (body mass index, BMI) n'a été constatée chez l'adulte.

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Données précliniques
Les effets examinés dans les études non cliniques ont été observés exclusivement à des concentrations du médicament considérées comme assez largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. Ils ne permettent donc guère de conclusions concernant l'utilisation clinique.

Des études sur la toxicité chronique lors d'une administration répétée ont été faites sur des rats (pendant 6 mois) et des chiens (pendant 1 an). Chez le chien, aucun effet indésirable n'a été observé avec des doses de 360 mg/kg/jour (9 fois l'exposition à la dose clinique). Chez le rat, des morts se sont produites – après des signes physiques d'une intolérance au médicament – à des doses de 600 mg/kg/jour (4,4 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'homme), mais non à des doses de 120 mg/kg/jour (1,6 fois l'exposition à la dose recommandée). Chez le rat, des sinusites et des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées à des doses de 120 mg/kg/jour, ce qui suggère que le médicament est susceptible de provoquer des irritations.

Mutagénicité
Toutes les études de génotoxicité destinées à évaluer la mutagénicité et la clastogénicité ont été négatives. Cancérogénicité

Des études de cancérogénicité effectuées avec le raltégravir sur des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel carcinogène significatif pour l'être humain.

Effets toxiques sur le développement
Dans une étude de toxicité sur le fœtus et l'embryon, une incidence légèrement accrue de côtes surnuméraires a été trouvée chez les petits de mères ayant reçu du raltégravir à des doses correspondant environ à 4,4 fois l'exposition humaine à la dose de 400 mg 2× par jour (sur la base de l'AUC0-24 h). Lors d'une exposition 3,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose de 400 mg deux fois par jour (sur la base de l'AUC0-24 h), aucun effet sur le développement n'a été observé. (Voir «Grossesse/Allaitement»).

Après administration orale (600 mg/kg/jour) du 6e jour de gestation au 14e jour de lactation, le raltégravir a été excrété dans le lait de rattes qui allaitaient. Les concentrations dans le lait étaient environ 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques mesurées chez la mère 2 heures après l'administration au 14e jour de lactation.

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Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver Isentress dans l'emballage d'origine dans le flacon bien fermé. Conserver le produit dessiccatif dans le flacon afin de protéger le contenu de l'humidité.

Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.

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Numéro d’autorisation
58267, 62946 (Swissmedic).

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Titulaire de l’autorisation
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

[Royalsapphire]

Caratteristiche
Antiviral, inhibiteur de l'intégrase
Indicazioni


Infection à VIH-1 en association à d'autres antirétroviraux.


Controindicazioni

Grossesse «IPr», allaitement.


Posologia

Indépendamment des repas. Les comprimés et les comprimés à mâcher ne sont pas bioéquivalents.
Comprimés
>18 ans: 1 cp. à 400 mg 2×/j.; alternative chez les patients naïfs de traitement ou stabilisés sous 400 mg 2×/j.: 2 cp. à 600 mg 1×/j.
Adol., enfants ≥25 kg: 400 mg 2×/j.
Comprimés à mâcher
2–18 ans et ≥40 kg: 300 mg 2×/j.
2–18 ans et 28–40 kg: 200 mg 2×/j.
2–18 ans et 20–28 kg: 150 mg 2×/j.
2–18 ans et 14–20 kg: 100 mg 2×/j.
2–18 ans et 10–14 kg: 75 mg 2×/j.