IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)

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IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)

Messaggioda Royalsapphire » 13/11/2012, 23:05



IL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)


NEURONI
La maggior parte dei neuroni ha un solo assone (o cilindrasse).
Presentano brevi prolungamenti detti dendriti.
Nella parte terminale dell’assone c’è una densa localizzazione di vescicole sinaptiche contenenti neurotramettitori.

I neuroni possono stabilire relazioni sinaptiche con diverse possibili disposizioni spaziali:
sinapsi dendro-dendritiche
assodendritiche
assosomatiche

INTERCONNESIONI NEURONALI
1) Organizzazioni neuronali gerarchiche lunghe. Trasmissione delle informazioni di tipo sequenziale.
2) Connessioni solo nelle immediate vicinanze del neurone.
3) Connessioni pluriramificate e divergenti verso diverse regioni dell’ encefalo diverse da quella in cui si trova il neurone. (ad esempio dall’ipotalamo o dal mesencefalo verso corteccia, bulbo etc.).

CELLULE NEUROGLIALI
Sono cellule di origine non nervosa

• ASTROCITI: sono cellule con molti prolungamenti. Rivestono le pareti dei capillari del SNC. Si crede che siano coinvolte nel trasporto di sostanze nutritive dal sangue ai neuroni.
• OLIGODENDROCITI: stanno a file tra le fibre e sono importanti per la formazione della mielina.
• MICROGLIA: magrofagi vaganti.
• CELLULE EPENDIMALI: formano uno strato continuo simile all’epitelio.

NEUROTRASMETTITORI
Sostanze contenute nel neurone presinaptico e da esso liberate per trasmettere una informazione al suo bersaglio postsinaptico.
Su tale bersaglio può evocare eccitazione o inibizione

Criteri per identificare un neurotrasmettitore:
1) deve esser presente nel neurone e nelle terminazioni presinaptiche.
2) deve essere liberato dal neurone presinaptico contemporaneamente alla sua attivazione.
3) Gli effetti del neurotrasmettitore esogeno devono essere uguali a quelli della stimolazione del neurone presinaptico.
4) Ambedue le risposte possono essere bloccate da uno stesso antagonista.

NEUROMODULATORI
Influenzano l’attività neuronale in modo diverso rispetto ai neurotrasmettitori.
• Da soli provocano solo modesta o nulla variazione del potenziale di membrana o della conduttanza ionica. Però possono potenziare o inibire la risposta a neurotrasmettitori classici.
• Le loro azioni sono piuttosto lente.
• Possono esser liberati da siti non sinaptici, pur influenzando l’attività sinaptica.
• Possono anche avere azioni non sinaptiche.

Sono considerati neuromodulatori vari peptidi, ormoni steroidei, le prostaglandine, l’adenosina.

NEUROORMONI
In questo caso il trasmettitore elaborato da cellule nervose è riversato nel torrente circolatorio.
Però un neuroormone in certi siti di liberazione può funzionare da neurotrasmettitore classico.

NEUROMEDIATORI
Sostanze che contribuiscono ad evocare una risposta postsinaptica: cAMP, cGMP, IP3


BARRIERA EMATO-ENCEFALICA

Anatomicamente la barriera emato-encefalica può essere identificata principalmente nell’endotelio vasale priva di spazi intercellulari e nella neuroglia che li circonda.

Il superamento della barriera avviene per:
1) Diffusione passiva per molecole altamente liposolubili
2) Trasporto attivo per alcune molecole cariche quali neurotrasmettitori.

Varie aree cerebrali mancano di barriera emato-encefalica. In esse l’endotelio vasale presenta ampie fenestrature:
1) Organo sottofornicale
2) Area postrema
3) Eminenza mediana
4) Epifisi

L’eliminazione di farmaci e metaboliti dal SNC avviene per lo più attraverso il liquor, piuttosto che riversandoli nel sangue.
Gli scambi con il liquor sono molto intensi nei plessi corioidei.




PRINCIPALI NEUROTRASMETTITORI CENTRALI

GABA
E’ stato identificato nel SNC nel 1950, ma solo negli anni ’60 è stato proposto come neurotrasmettitore.

Per metabolismo del glucosio si forma -chetoglutarato, che viene convertito in acido glutammico dall’enzima GABA-chetoglutariltransaminasi delle cellule gliali.
Il GABA si forma in neuroni specifici a partire dall’acido glutammico per azione della GAD (glutammico-decarbossilasi)

Interneuroni GABAergici sono presenti soprattutto nel cervelletto, ippocampo, bulbo olfattorio, setto laterale, corteccia cerebrale, gangli della base, midollo spinale.

Sono noti 2 sottotipi di recettori per il GABA:

GABA A:
• Media le risposte inibitorie veloci.
• E’ canale ionico per il Cl-
• Il recettore è costituito da 5 subunità, ciascuna con 4 domini transmembrana. Sono state descritte:
-6 tipi di subunità 
-4 tipi di 
-4 tipi di 
-1 di 
-1 di 
-3 di 
-1 di 
• Quindi esistono molti possibili sottotipi di recettori GABA-A con ruoli funzionali potenzialmente diversi. Nei mammiferi predominano subunità  e 
• Il legame del GABA a questo recettore ha luogo sulle subunità 
• Il GABA aumenta la conduttanza per il Cl-.
• Il muscimolo è un potente agonista, mentre la bicucullina è un antagonista.
• Il recettore è in genere un recettore postsinaptico, ma a livello del midollo spinale è presinaptico

Il recettore ha anche sito per
• Benzodiazepine che aumenta la frequenza di apertura del canale al cloro. Il sito lega anche composti non benzodiapinici.
• Barbiturici all’interno del canale aumenta il flusso di Cl-
• Pentilentetrazolo, Picrotossina e TBPS. Riducono apertura del canale e sono quindi convulsivanti
• Anestetici generali ed etanolo modulano positivamente la funzione del recettore GABA-A
• Steroidi neuroattivi di origine periferica (derivati allopregnanolone e tetraidrodeossicorticosterone, derivati da progesterone) e neurosteroidi di origine centrale modulano il canale

GABA B:
• Media le risposte inibitorie lente.
• La forma strutturale pienamente funzionale del recettore è un eterodimero costituito da 1 unità di GABA-BR1 e 1 unità di GABA-BR2.
• E’ un recettore associato a proteine G. In particolare si tratta di proteina Gi e Go che agiscono sulla adenilatociclasi (inibendola), sui canali del K+ (attivandoli) o del Ca++ (inibendoli).
• Il GABA ha una bassa affinità per questo recettore.
• Il recettore è sia presinaptico (auto- ed etero-recettore) sia postsinaptico
• Il baclofen è un agonista. Per il baclofen sono stati riportati effetto antispastico, analgesico, anticraving, antineurodegenerativi (aumento NGF e BDNF).
• Le benzodiazepine non influenzano il recettore GABA-B.


L’azione del GABA termina principalmente per ricaptazione neuronale e da parte di cellule gliali, attraverso carriers specifici.


GLICINA
• La glicina viene sintetizzata ad opera della serina idrossimetiltransferasi (SHMT) ed immagazzinata in vescicole sinaptiche
• Dopo la sua liberazione, il reuptake neuronale e gliale ne termina l’azione.
• E’ localizzata soprattutto nel midollo spinale e nel tronco encefalico
• Il recettore per la glicina è un pentamero formato da subunità  (se ne conoscono 4 tipi) e subunità La proteina gefirina vincola il recettore al citoscheletro
• Il recettore è associato ad un canale ionico per il Cl-
• La glicina evoca iperpolarizzazione di neuroni postsinaptici per aumentata conduttanza al Cl-.
• Funge anche da co-trasmettitore insieme al glutammato sul recettore NMDA.
• L’attività dei recettori per la glicina è modulata positivamente da anestetici ed alcoli, mentre è antagonizzata dalla stricnina.




GLUTAMMATO

• Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio
• Si origina nei neuroni dalla glutammina (formata nelle cellule gliali) ad opera della glutamminasi. Può essere formato anche a partire dall’-chetoglutarato o dalla ornitina.
• Il glutammato viene immagazzinato in vescicole sinaptiche da cui viene rilasciato
• La attività del glutammato termina principalmente per reuptake neuronale e gliale (sono note 5 diverse proteine trasportatrici EAAT1-EAAT5).
• I recettori per il glutammato si dividono in ionotropi e metabotropici.

Recettori ionotropi
Sono noti 3 recettori ionotropi, che mediano eccitazione rapida.


1. Recettore AMPA
E’ formato da 4 diverse subunità.
Il canale è permeabile a Na+ e K+, ma pochissimo al Ca++
Agonista selettivo è l’-amino-3-idrossi-5-metil-isossazol-propionico (AMPA)
E’ ampiamente localizzato a livello dell’ippocampo, del cervelletto e della glia.
E’ coinvolto nella trasmissione sinaptica rapida e in fenomeni di plasticità neuronale (long-term potentiation, cioè potenziamento a lungo termine della neurotrasmissione di durata particolarmente lunga)


2. Recettore per il kainato
Sono note 5 subunità che formano il recettore. Questo è presente a livello presinaptico (dove inibisce il rilascio di glutammato), ma anche a livello postsinaptico.
Il kainato è l’agonista selettivo
E’ coinvolto nella long-term potentiation e nei processi neurodegenerativi


3. Recettore NMDA
L’agonista selettivo è l’NMDA (N-metil D-aspartato)
E’ composto di due subunità, ognuna delle quali può esistere in varie isoforme dovute a splicing alternativo
Il canale è permeabile a Na+ e Ca++

Il recettore NMDA presenta vari siti di legame per
1. Aminoacidi eccitatori
2. Glicina
3. Mg++ (blocco voltaggio-dipendente del canale)
4. Fenciclidina (PCP) a cui si legano anche antagonisti non competitivi ed anestetici dissociativi (ketamina)
5. Zn++ (blocco voltaggio-dipendente del canale)
6. Spermina, spermidina, putrescina
7. Sito per H+




Il recettore NMDA controlla:
• trasmissione sinaptica (attivazione NO-sintasi, attivazione fosfolipasi C, sintesi di poliammine che determinano influsso di Ca++)
• processi di long-term potentiation
• processi di degenerazione e necrosi neuronale

Recettori metabotropici
• Sono stati identificati 8 recettori metabotropici
• Sono recettori di membrana caratterizzati da una porzione N-terminale bilobata, a cui si legano agonisti (che determinano avvicinamento e chiusura dei lobi) ed antagonisti (che tengono lontani i lobi)

Tutti i sottotipi recettoriali formano un dimero al momento della attivazione recettoriale.


Al I gruppo appartengono il recettori mGlu1/5.
• Sono localizzati postsinapticamente
• Sono accoppiati a proteine Gq che attivano la fosfolipasi C, a proteine Gs che stimolano la adenilatociclasi o proteine G che stimolano canali per il Ca++

Al II gruppo appartengono i mGlu2/3
• L’mGlu2 ha localizzazione presinaptica su neuroni GABAergici
• L’mGlu3 è localizzato su astrociti
• Sono accoppiati a proteine Gi o Go che inibiscono l’adenilatociclasi, inibiscono i canali per il Ca++ e stimolano i canali per il K+

Al III gruppo appartengono i mGlu4/6/7/8
• Sono localizzati a livello presinaptico ed operano un feed-back negativo sulla liberazione di glutammato.
• Sono accoppiati a proteine Gi o Go


SEROTONINA

• La sintesi della serotonina nei neuroni parte dall’aminoacido L-triptofano, che viene idrossilato a 5-idrossitriptofano
• Quest’ultimo viene decarbossilato a 5-idrossitriptamina (alias serotonina)
• La serotonina viene accumulata in vescicole sinaptiche da cui viene rilasciata per esocitosi
• La metabolizzazione della serotonina è operata soprattutto dalla monoaminoossidasi (MAO) di tipo A dei mitocondri, fino a formazione di acido 5-idrossiindolacetico (5HIAA)
• Dopo il rilascio nello spazio sinaptico, il principale meccanismo di interruzione del segnale è il reuptake da parte del trasportatore specifico (SERT)
• Il SERT è una proteina con 12 domini transmembrana (5 anse intracellulari e 6 extracellulari). La seconda ansa extracellulare è la più grande e riveste un ruolo importante ai fini dell’affinità per il substrato.


Recettori serotonergici
I recettori per la serotonina sono classificati in 7 famiglie (da 5-HT1 a 5-HT7) in cui si distinguono vari sottotipi.
Si tratta di recettori metabotropici.
Solo i recettori 5-HT3 sono associati a canale ionico

Recettori 5-HT1A
Si tratta di recettori sia presinaptici, sia postsinaptici, accoppiati a proteine Gi/o, che esercitano i loro effetti inibendo la adenilatociclasi o influenzando canali al K+.
Nei nuclei del rafe rappresentano autorecettori presinaptici localizzati su soma e dendriti.
Hanno localizzazione postsinaptica in aree limbiche (ippocampo, setto, amigdala)
Rivestono un ruolo importante nel controllo dell’ansia.

Recettori 5-HT1B
Sono recettori presinaptici con forte localizzazione nella corteccia e nei gangli della base.
Il sumatriptan, agonista per i recettori 5HT1D/1B è un farmaco per l’emicrania.

Recettori 5-HT2
Se ne distinguono 3 sottotipi (A, B e C)
Sono accoppiati a proteina Gq/11 che influenzano il metabolismo dei fosfoinositidi di membrana.
I recettori 5-HT2A e 5-HT2C sono ritenuti avere un ruolo importante nelle psicosi (farmaci antipsicotici sono antagonisti dei recettori 5-HT2).

Recettori 5HT3
Sono associati a canale ionico che controlla il flusso di Na+, Ca++ e K+.
Sono localizzati soprattutto nel midollo allungato, dove esercitano un ruolo importante nel controllo del vomito.


Ruolo della serotonina nel SNC
• I neuroni serotonergici hanno i loro somata nei nuclei del rafe del midollo allungato.
• Dal nucleo rostrale partono neuroni diretti alla corteccia, all’amigdala, all’ippocampo, ai gangli della base. Questi neuroni hanno un ruolo importante nel controllo della sfera emotiva (ansia e depressione) e motivazionale, della memoria, del senso di fame.
• Nell’ipotalamo i neuroni serotonergici interagiscono con neuroni CRF-positivi e tramite questi influenzano l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
• Dal nucleo rostrale partono neuroni diretti al midollo spinale, coinvolti nel controllo del dolore.



MONOSSIDO DI AZOTO

Il monossido di azoto (NO) è prodotto da enzimi denominati NO sintasi (NOS), che formano NO e citrullina a partire da L-arginina e NADPH

Si distinguono tre tipi di NOS:
• nNOS (NOS neuronale)
E’ espressa costitutivamente nel SNC e muscoli scheletrici
E’ Ca++ dipendente, in quanto lega la calmodulina solo dopo aumento del calcio intracellulare (ad esempio per stimolazione di recettori NMDA)
Legata a Ca-calmodulina e in presenza di tetraidrobiopterina trasloca nel citoplasma dove viene defosforilata dalla calcineurina e perciò attivata.
Nel SNC ha funzione di neuromodulatore.
Eccessiva produzione di NO causa neurotossicità, per formazione di superossido e perossinitrito

• iNOS (NOS inducibile)
Interferone gamma ed altre citochine, mediante proteine trasduttrici del segnale, ne inducono l’espressione genica.
E’ Ca++ indipendente, in quanto lega la calmodulina a normali concentazioni di Ca++, perciò la sua attivazione può durare a lungo.
Esercita azione antimicrobica ed antitumorale con meccanismi radicatici.
Però è anche coinvolta in processi infiammatori (artrite reumatoide, shock settico, etc)
• eNOS (NOS endoteliale)
E’ espressa costitutivamente
E’ Ca++ dipendente
In condizioni a riposo è legata alla caveolina; l’interazione con la Ca-calmodulina la separa dalla caveolina, attivandola.
Evoca vasodilatazione, soprattutto attivando la guanilatociclasi. Media l’effetto vasodilatatore della acetilcolina e della sostanza P.
Sono in studio NO-FANS per ridurne la tossicità gastrica, sfruttando la proprietà dell’NO di aumentare il flusso ematico sulla mucosa gastrica


Diversi farmaci (nitrati organici) si comportano come donatori di gruppi NO, in seguito a processi metabolici.

Altri composti (nitroprussiato, triossidinitrato e composti in studio derivati dell’ossatriazolio e del furossano) rilasciano spontaneamente NO senza metabolizzazione.

Sono stati sviluppati inibitori competitivi della NO sintasi (ad es. la L-NAME).




PEPTIDI

Esistono varie famiglie di peptidi nel SNC, che svolgono funzioni di neurotrasmissione o di neuromodulazione:
1) Oppioidi
2) Tachikinine
3) Angiotensina
4) Vasopressina
5) Colecistochinina etc
Numerosi peptidi sono sintetizzati sotto forma di propeptidi nel reticolo endoplasmatico ruvido.
Il propeptide è successivamente scisso e trasportato in vescicole ai terminali nervosi.
Non e’ stato documentato per i peptidi un meccanismo di reuptake.
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