FARMACI COLINERGICI

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FARMACI COLINERGICI

Messaggioda Royalsapphire » 13/11/2012, 23:06



FARMACI COLINERGICI



SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Il sistema nervoso autonomo (SNA) regola l’attività dell’organismo non soggette al controllo volontario o che di norma funzionano al di sotto del livello della coscienza.
Sono sotto il controllo del SNA:
o Respirazione
o Circolazione sanguigna
o Digestione
o Temperatura corporea
o Metabolismo
o Sudorazione, etc.

Sezione afferente del SNA
E’ costituita da fibre per lo più non rivestite di mielina. Decorrono nel vago, nei nervi pelvici, nei nervi splancnici, in nervi autonomi, nonché in nervi somatici.
Neurotrasmettitori sensori sono sostanza P, vasoactive intestinal peptide (VIP), colecistokinina (CCK), calcitonin gene related peptide (CGRP), glutammato, etc.

Connessioni autonome centrali
Riflessi autonomi possono essere evocati nel midollo spinale senza l’influenza di centri superiori. Frequentemente riflessi autonomi sono integrati da centri superiori quali :
-Midollo allungato (pressione arteriosa e respirazione)
-Ipotalamo (temperatura corporea, bilancio idrico, pressione arteriosa, riflessi sessuali)
-Sistema limbico (integrazione stato emotivo con attività motorie e viscerali)
-Corteccia (ulteriore livello di integrazione delle suddette funzioni)

Sezione efferente del SNA
1) Sezione simpatica o toraco-lombale
Le cellule si trovano nelle colonne intermediolaterali del midollo spinale (da T1 ad L2-L3).
Gli assoni decorrono nelle radici nervose anteriori e formano sinapsi in vari tipi di gangli:

Paravertebrali: 22 paia ai lati della colonna vertebrale.
Presentano un ramo comunicante bianco (fibre mieliniche pregangliari) e un ramo comunicante grigio (fibre postgangliari) che vanno ai nervi spinali.

Prevertebrali: sono situati nell’addome e nella pelvi: celiaco, mesenterico superiore ed inferiore, aortico-renale.

Terminali: sono poco numerosi. Si trovano a ridosso della vescica e del retto.
Le fibre postgangliari innervano le strutture effettrici.
La sostanza midollare surrenale è embriologicamente ed anatomicamente analoga ai gangli simpatici.



2) Sezione parasimpatica o cranio sacrale

Mesencefalo:
nucleo di Edinger-Westphal del III nervo encefalico.

Midollo allungato:
fibre che decorrono nel VII, IX e X paio di nervi cranici.

Parte sacrale del midollo spinale:
II, III, IV segmento sacrale. Le fibre pregangliari formano i nervi pelvici.
I gangli parasimpatici sono in prossimità o all’interno degli organi innervati. Perciò il parasimpatico esercita influenze più circoscritte.

Interazioni simpatico-parasimpatico
1) Antagonismo fisiologico:
ad esempio a livello del cuore e dell’ iride
2) Complementarietà:
organi genitali maschili
3) Scarsa interazione:
ad esempio il controllo delle resistenze periferiche è principalmente dovuto al simpatico.






TRASMISSIONE NEUROUMORALE

FIBRE COLINERGICHE

L’acetilcolina (ACh) è la prima sostanza a cui sia stato attribuito il ruolo di neurotrasmettitore (Dale 1914).
Sono fibre colinergiche:

1) Fibre pregangliari (sia simpatico che parasimpatico)
2) Fibre dirette al surrene
3) Fibre postgangliari parasimpatiche
4) Fibre postgangliari simpatiche dirette alle ghiandole sudoripare e alcune fibre simpatiche vasodilatatrici
5) Neuroni motori somatici
6) Neuroni nel sistema nervoso centrale.
Principali nuclei colinergici:
- nucleo basale magnocellulare di Meynert (proiezioni corticali) e nucleo della banda di Broca (proiezioni all’ippocampo) importanti nel controllo delle funzioni cognitive
- interneuroni nello striato (controllo motorio)


FIBRE ADRENERGICHE

1) Fibre simpatiche postgangliari (noradrenalina)
2) Neuroni del sistema nervoso centrale
(adrenalina, dopamina, noradrenalina)



MOMENTI DELLA NEUROTRASMISSIONE

1) Genesi di un potenziale di azione (AP)
2) Conduzione assonica.
3) Trasmissione giunzionale con liberazione del
neurotrasmettitore.

I trasmettitori non peptidici sono sintetizzati nelle terminazioni assoniche ed accumulati in vescicole sinaptiche.
I peptidi sono sintetizzati nel soma e migrano verso la terminazione assonica, dove sono depositati in granuli.

La liberazione del neurotrasmettitore è sotto il controllo di auto- ed eterorecettori:
- recettori 2 adrenergici su fibre adrenergiche
inibiscono la liberazione di noradrenalina
- recettori 2 adrenergici promuovono la liberazione di
noradrenalina
- recettori muscarinici riducono la liberazione di
acetilcolina in fibre colinergiche e noradrenalina da
fibre adrenergiche.

4) Combinazione del neurotrasmettitore con i recettori postgiunzionali.
5) Inizio attività postgiunzionale.
6) Distruzione o dissipazione del trasmettitore.
a) enzimi metabolizzanti (ACh, peptidi)
b) ricaptazione (noradrenalina, serotonina)
c) diffusione nello spazio sinaptico



TRASMISSIONE COLINERGICA

Sintesi di ACh

La colina acetiltrasferasi viene sintetizzata nel soma e migra poi nella terminazione nervosa.
La colina viene captata dai fluidi extracellulari (rate limiting step). L’emicolinio-3 blocca il trasportatore per la colina. La colina si genera soprattutto per idrolisi della fosfatidilcolina.
Nelle terminazioni nervose i mitocondri sintetizzano acetilcolina dall’acetilcoenzima A.
L’ acetilcolina è depositata in vescicole in cui entra per trasporto attivo.

Liberazione di ACh

All’arrivo dell’AP si ha ingresso di Ca++ da canali voltaggio dipendenti, fusione della membrana vescicolare con quella assonica e liberazione di acetilcolina.
La liberazione di ACh è modulata da autorecettori (muscarinici-inibitori e nicotinici-stimolatori)
La tossina botulinica e la -bungarotossina bloccano l’esocitosi.
La tossina della Vedova nera ha effetto opposto.




Recettori per l’ACh

Si distinguono 2 principali tipi di recettori:

1. Nicotinici
Ce ne sono 3 sottotipi: gangliari, muscolari, neuronali
Si tratta di eteropentameri che differiscono per la aggregazione di diverse subunità:
• 9 tipi di 
• 4 tipi di 
• 1 tipo di 
• 1 tipo di 
• 1 tipo di 
Il recettore nicotinico individua un canale ionico di membrana che controlla la permeabilità al Na+ e K+; il recettore (7) neuronale controlla l’ingresso di Ca++.
L’attivazione del recettore avviene quando 2 molecole di ACh si legano a 2 subunità  del recettore

2. Muscarinici
Sono localizzati in strutture effettrici autonome e nel SNC.
Sono stati clonati 5 sottotipi di recettore muscarinico (m1-m5), però la caratterizzazione farmacologica è buona solo per 3 sottotipi (M1-M3).
o Gli M1 aumentano la secrezione gastrica
o Gli M2 mediano gli effetti vagali sul cuore e fungono da autorecettori sulle terminazioni colinergiche
o Gli M3 hanno funzioni eccitatorie su ghiandole e fibre muscolari
o La funzione di M4 ed M5 (presenti soprattutto nel cervello) è oggetto di studio.


Azioni dell’ACh liberata da nervi periferici (TAB. A)

• Occhio:
iride (sfintere della pupilla) miosi.
Muscolo ciliare contrazione, visione vicina, riduzione pressione endooculare
• Ghiandole salivari, lacrimali,
sudoripare Aumentata secrezione
• Bronchi Costrizione, aumento secrezione
• Cuore Effetto cronotropo,
dromotropo e isotropo
negativo
• Albero vascolare Liberazione di NO da
endotelio,vasodilatazione
• Stomaco e intestino Aumento secrezioni e
tono, rilassamento
sfinteri
• Vescica urinaria Contrazione detrusore,
rilassamento sfinteri
• Sistema riproduttivo maschile Erezione
• Muscoli scheletrici Contrazione
• Ghiandole surrenali Liberazione adrenalina
• Gangli periferici Attivazione di gangli
simpatici e parasimpatici





Metabolismo dell’acetilcolina
o La acetilcolinesterasi è presente nel neurone colinergico e nello spazio sinaptico. E’ presente in gran quantità nella giunzione neuromuscolare.
o La butirrilcolinesterasi è presente nel fegato e nel plasma e in minor misura del SNC (sia in cellule gliali che in neuroni).
Ambedue scindono l’ACh. La colina è 105 meno attiva della ACh.



AGONISTI MUSCARINICI DIRETTI

Composti di sintesi
Si tratta di esteri della colina (metacolina, carbacolo, betanecolo)

FARMACODINAMIA
Hanno attività sia su recettori muscarinici che nicotinici
Esercitano gli effetti riportati in Tabella A

TOSSICITA’
o Broncocostrizione.
o Ipotensione
o Aumento secrezione acida dello stomaco.
o Rischio di fibrillazione atriale in ipertiroidei.

IMPIEGHI TERAPEUTICI:
• glaucoma
• atonia vescicale
• ileo adinamico

Alcaloidi naturali
Muscarina
Alcaloide dell’Amanita Muscaria e Pantherina, funghi diffusi in Europa, Asia ed America.
E’ selettiva per i recettori muscarinici.
E’ solo di interesse tossicologico

Arecolina
Alcaloide dei semi di Areca catehu albero della Malesia.
Ha sia azione muscarinica che nicotinica.

Pilocarpina
Alcaloide imidazolico delle foglie di arbusti del genere Pilocarpus.
E’ usata come collirio nel glaucoma per il trattamento del glaucoma ad angolo aperto.
E’ anche usata nella xerostomia da radioterapia antitumorale o da morbo di Sjogren, allo scopo di stimolare la secrezione salivare.


AVVELENAMENTO DA FUNGHI
1) Funghi della specie Inocybe e Clitocybe sono ricchi di muscarina. Danno salivazione, lacrimazione, disturbi visivi, coliche addominali, broncospasmo, bradicardia, ipotensione e shock.
Trattamento con atropina per via intramuscolare.

2) L’avvelenamento da Amanita muscaria è dovuto principalmente a composti isossazolici diversi dalla muscarina.
Produce irrequietezza, atassia, allucinazioni.
L’atropina non è indicata, mentre sono appropriate le benzodiazepine.

3) Avvelenamento da Amanita verna, virosa, phalloides o funghi del genere Galerina.
Le principali tossine sono le e  amanitina che bloccano la RNA-polimerasi II.
Si può morire dopo 4-7 giorni per insufficienza renale ed epatica.



AGONISTI COLINERGICI INDIRETTI (INIBITORI DELLE COLINESTERASI o ANTICOLINESTERASICI)

L’acetilcolinesterasi esiste in varie forme molecolari,

Il centro attivo dell’ enzima contiene un:
1) sito anionico con un gruppo glutammico che attrae il gruppo quaternario della colina
2) sito esterasico contenente serina, il cui OH opera l’attacco nucleofilo al carbonio acilico, staccando il gruppo acile dall’Ach.

L’acetilcolinesterasi può essere inibita da:
A) Composti quaternari come edrofonio, che dà inibizione reversibile per 2-10 min.
B) Composti carbamilici come neostigmina e fisostigmina, danno inibizione reversibile della durata di 4-6 ore.
C) Inibitori reversibili in grado di attraversare bene la barriera ematoencefalica (donepezil, rivastigmina e galantamina)
D) Inibitori organofosforici (come diisopropilfluoro-fosfato, malathion, sarin, soman, tabun etc) che producono inibizione irreversibile .


FARMACODINAMIA
Si comportano da agonisti indiretti dei recettori muscarinici. Per i loro effetti farmacologici vedere Tabella A

FARMACOCINETICA

• L’assorbimento orale è buono per la fisostigmina, ma non per la neostigmina e composti quaternari.
Gli organofosforici vengono assorbiti molto bene attraverso le diverse vie di somministrazione.
• La fisostigmina (amina terziaria) penetra abbastanza nel cervello. La neostigmina e piridostigmina non attraversano la barriera ematoencefalica.
Donepezil, rivastigmina e galantamina attraversano bene la barriera
• Eliminazione per lo più metabolica ad opera di esterasi .


INTOSSICAZIONE DA INIBITORI IRREVERSIBILI

Intossicazione acuta
Può esser dovuta a scopo omicida e suicida o impiego inappropriato di insetticidi.
Si manifesta con:
- miosi (specie per esposizione a vapori)
- salivazione profusa
- broncocostrizione e secrezione bronchiale
- bradicardia ed ipotensione
- effetti centrali (atassia, confusione, convulsioni)
- debolezza e poi paralisi muscolare
Si ha morte per insufficienza respiratoria periferica (broncospasmo e paralisi dei muscoli respiratori).
Il trattamento va fatto con atropina e con riattivatori della acetilcolinesterasi, come la pralidossima.
Se il trattamento con pralidossima non è tempestivo si ha “invecchiamento” dell’enzima, che non può essere riattivato.

E’ necessario anche:
• Evitare ulteriore assorbimento del tossico
• Ricorrere a respirazione artificiale
• Diazepam per controllare convulsioni
• Trattamento farmacologico dello shock

Intossicazione cronica
Causa grave polineurite

IMPIEGHI TERAPEUTICI
1) Ileo paralitico ed atonia della vescica urinaria.
2) Glaucoma. Risponde bene agli anticolinesterasicici il glaucoma ad angolo aperto.
Nel glaucoma ad angolo chiuso si usano farmaci che riducono la produzione di umor acqueo e infusione di mannitolo (nell’attacco acuto). Si richiede intervento chirurgico.
3) Trattamento sintomatico della Miastenia grave, malattia autoimmune che colpisce i recettori colinergici della placca.
4) La fisostigmina (che penetra abbastanza bene nel SNC) è usata nell’intossicazione da atropina, fenotiazione, antidepressivi.
5) Donepezil, rivastigmina e galantamina sono usati nel morbo di Alzheimer, caratterizzato da neurodegenerazione di neuroni colinergici che proiettano alla corteccia frontale.


ANTIMUSCARINICI

Sono farmaci antagonisti dei recettori muscarinici su:
- effettori autonomi innervati da fibre colinergiche
- recettori muscarinici neuronali
- recettori muscarinici gangliari
Hanno scarsi effetti sui recettori nicotinici, però analoghi ammonici quaternari presentano una certa affinità per recettori nicotinici.

L’atropina è il prototipo dei farmaci antimuscarinici.
E’ l’estere di acido tropico e tropanolo (iosciamina) ed è il racemo di d- ed l-iosciamina.
Si ricava dall’Atropa belladonna e dalla Datura stramonium (Solanacee).
La scopolamina (l-ioscina) presenta un alcol diverso, la scopina. Si estrae dallo Hyosciamus niger.



FARMACODINAMIA
Bloccando competitivamente i recettori muscarinici, i farmaci antimuscarinici evocano:
• Occhio:
iride (sfintere della pupilla) midriasi.
Muscolo ciliare rilassamento, visione
lontana
• Ghiandole salivari, lacrimali,
sudoripare ridotta secrezione
• Bronchi dilatazione, ridotta secrezione
• Cuore Effetto cronotropo e dromotropo positivi
• Stomaco e intestino Riduzione secrezioni e peristalsi
• Vescica urinaria Rilassamento detrusore, rilassamento sfinteri

Ordine di sensibilità all’atropina
1) secrezione salivare, bronchiale e sudorale
2) iride, muscolo ciliare, cuore
3) vescica urinaria e tratto gastrointestinale
4) secrezione e motilità gastrica

A dosi terapeutiche l’atropina ha scarsi effetti centrali
A dosi tossiche produce eccitazione centrale (irrequietezza, allucinazioni e delirio), seguita da depressione (blocco respiratorio e collasso circolatorio).
La scopolamina deprime il SNC a dosi terapeutiche.

Nei gangli recettori M1 mediano la generazione di potenziali postsinaptici eccitatori.
L’inibizione della secrezione gastrica da pirenzepina appare mediata per lo più da recettori M1 gangliari

FARMACOCINETICA
• Buon assorbimento orale per atropina, scopolamina ed amine terziarie. Composti quaternari come l’ipratropio non sono assorbiti
• Triesifenidile e benztropina si distribuiscono bene al SNC.
• L’eliminazione è sia metabolica che escretiva

TOSSICITA’
Effetti indesiderati:
o Secchezza della bocca
o Stipsi
o Difficoltà nella minzione
o Midriasi, visione confusa
o Tachicardia

L’intossicazione acuta può verificarsi per:
- ingestione di bacche contenenti atropina (bambini)
- iperdosaggio di preparati farmaceutici
- interazione con composti ad azione antimuscarinica (fenotiazine, antidepressivi, antistaminici).

L’intossicazione si manifesta con:
o Midriasi
o Cute secca e calda. Ipertermia che non risponde ai FANS
o Irrequietezza, allucinazioni, delirio, convulsioni.
o In casi gravi coma, collasso circolatorio e morte per paralisi respiratoria.

Il trattamento consiste nel:
- Favorire la dispersione di calore (spugnature imbevute di alcol, borse di ghiaccio).
- Somministrazione di fisostigmina.
- Somministrazione di diazepam in caso di convulsioni.

IMPEGHI TERAPEUTICI

• In oftalmologia gli antimuscarinici sono usati per indurre midriasi (per esame dell’occhio, per diagnosi difetti di refrazione o per rompere aderenze iride-cristallino). L’atropina ha azione molto prolungata; si preferiscono omatropina, tropicamide, ciclopentolato
• Trattamento di spasmi e coliche intestinali.
Si usa la scopolamina butilbromuro che presenta basso assorbimento e quindi scarsi effetti sistemici
• Trattamento di coliche renali e incontinenza urinaria. Si preferisce usare tolderodina o oxibu-tinina che hanno più affinità per recettori M3 renali
• La pirenzepina (antagonista M1 selettivo) viene usata nel trattamento di ulcere gastro-duodenali. L’effetto è mediato da M1 gangliari e da quelli sulle ghiandole gastriche
• L’ipratropio viene usato nella broncopneumopatia cronica ostruttiva per via inalatoria (è assorbito pochissimo essendo un composto con azoto quaternario e non influenza l’epitelio ciliato bronchiale). Scarso effetto su asma bronchiale
• Trattamento del morbo di Parkinson. Si usano triesifenidile e benztropina; riducono soprattutto il tremore.
• La scopolamina è usata nella prevenzione di cinetopatie.
• Trattamento dell’intossicazione da agenti muscarinici diretti o anticolinesterasici





NEUROTRASMISSIONE GANGLIARE

La trasmissione gangliare implica diversi recettori:

1) RECETTORI NICOTINICI
Mediano una rapida depolarizzazione postsinaptica, dovuta a corrente di Na+. Si genera un pronto potenziale eccitatorio postsinaptico (EPSP) che può dar luogo ad un potenziale di azione.

2) RECETTORI MUSCARINICI
Recettori postsinaptici M1 mediano diminuzione della conduttanza per il K+. Questo produce un EPSP, che è più lento e duraturo (30-60 sec.) rispetto a quello evocato dai recettori nicotinici.

3) RECETTORI PEPTIDICI: Recettori per sostanza P, angiotensina, VIP, encefaline, neuropeptide Y e RH dell’LH danno un EPSP lento e tardivo che dura per parecchi minuti.

4) RECETTORI -ADRENERGICI: Si trovano sulla membrana postsinaptica. Sono attivati dalla dopamina o noradrenalina che si libera da cellule SIF (piccole cellule immunofluorescenti).
Una volta attivati generano un IPSP





STIMOLANTI GANGLIARI

NICOTINA
E’ stata isolata per la prima volta nel 1828 dalle foglie della Nicotiana tabacum.
LOBELINA, EPIBATIDINA
sono di orgine vegetale ed animale, rispettivamente
TETRAMETILAMMONIO, DIMETILFENILPIPERAZINIO
sono di interesse sperimentale


AZIONI FARMACOLOGICHE DELLA NICOTINA

Sistema nervoso periferico
La nicotina agisce su:
-gangli
-sostanza midollare surrenale (libera catecolamine)
-terminazioni adrenergiche (libera catecolamine)
-giunzione neuromuscolare
-chemocettori del glomo carotideo

La nicotina ha azione bifasica:
1) Basse dosi stimola le cellule gangliari.
2) A dosi elevate, la iniziale stimolazione è seguita da blocco della trasmissione.
3) Tutti i gangli rispondono alla nicotina; l’effetto dipende dal controllo predominante (parasimpatico o simpatico) di quella funzione


Sistema cardiovascolare
L’effetto della nicotina è prevalentemente di tipo simpaticomimetico su cuore e vasi:
a) Stimola i gangli simpatici
b) Stimola la midollare surrenale
c) Libera catecolamine dalle terminazioni nervose
d) Attiva chemocettori dei glomi aortici e carotideo

Tratto gastrointestinale
Effetto parasimpaticomimetico di origine gangliare (aumento del tono e attività motoria intestinale).

Ghiandole esocrine
Stimolazione e poi blocco delle ghiandole salivari e bronchiali.

Sistema nervoso centrale
Ci sono due sottotipi di recettori nicotinici neuronali:
– uno ad alta affinità, il recettore (4)2(2)3, ed
- uno a bassa affinità, il recettore (7)5

La nicotina ha una chiara azione di rinforzo (cioè induce il soggetto a riassumerla), anche se il suo potere di gratificazione è modesto.
La nicotina aumenta il firing e la liberazione di dopamina di neuroni dopaminergici mesolimbici dell’Area Tegmentale Ventrale, come fanno altri farmaci di abuso. Questi effetti potrebbero spiegare la passibilità di abuso della nicotina.


Induce inoltre a livello del SNC:
- Stimolazione centrale (tremori e convulsioni)
- Stimolazione della respirazione (sia per azione diretta che riflessa)
- Vomito per azione sulla chemoreceptor trigger zone (CTZ) + azioni periferiche
La stimolazione è seguita da depressione fino alla morte per insufficienza respiratoria.

Il suo potere di rinforzo genera tossicodipendenza con:
Tolleranza
La tolleranza e’ per lo più di origine farmacodinamica. Si istaura tolleranza a nausea, vomito e capogiri.
Dipendenza
La sindrome di astinenza si manifesta con:
ansia, irrequietezza, insonnia, bramosia del tabacco,
aumento dell’appetito

FARMACOCINETICA
Buon assorbimento intestinale, cutaneo e polmonare.
Eliminazione per lo più metabolica.

INTOSSICAZIONE ACUTA
Può esser dovuta ad ingestione accidentale di spray insetticidi o a ingestione di tabacco in bambini.
Dose letale acuta: 60 mg circa.

Si manifesta con:
• salivazione e vomito,
• dolori addominali,
• confusione mentali e debolezza, poi
• diminuzione della pressione e
• difficoltà respiratorie.
• Possibili convulsioni.
• Morte per insufficienza respiratoria.

Trattamento:
• Lavanda gastrica,
• respirazione artificiale,
• trattamento dello shock.


PROBLEMI DEL TABAGISMO
Il tasso di mortalità dei fumatori è 2.0 volte circa superiore a quello dei non fumatori a causa di:
1) Malattie cardiovascolari (coronaropatie, malattie cerebrovascolari, malattie vascolari periferiche). Effetti combinati del CO e della nicotina.
2) Neoplasie (polmone, laringe, cavo orale, esofago, pancreas, vescica). Sono dovute ai numerosi agenti cancerogeni presenti nel fumo (nitrosamine, idrocarburi aromatici policiclici).
3) Broncopnenmopatia cronica ostruttiva, per inibizione meccanismi di clearance polmonare.
4) Il fumo in gravidanza fa diminuire il peso alla nascita del neonato e aumenta il rischio di morte perinatale



FARMACOTERAPIA DELLA DIPENDENZA DA NICOTINA

- Terapia con cerotti o gomme contenenti nicotina
- Trattameno con l’antidepressivo bupropione. Questo probabilmente agisce bloccando il reuptake di dopamina e noradrenalina.



BLOCCANTI GANGLIARI (GANGLIOPLEGICI)

Potenti bloccanti gangliari non depolarizzanti sono l’esametonio, il pentolinio, la mecamilamina ed il trimetofano.

In passato sono stati usati come antiipertensivi.

Attualmente è disponibile solo il trimetofano per indurre ipotensione controllata in interventi chirurgici o in gravi crisi ipertensive.


AGENTI DI BLOCCO NEUROMUSCOLARE

- Il recettore nicotinico della placca neuromuscolare è un pentamero con 4 tipi di subunità (2 + 1 + 1 + 1), che delineano un canale ionico.
- Solo le subunità  hanno i siti di riconoscimento per l’ ACh.
- Il combinarsi di 2 molecole di agonisti sulle unità  dà luogo ad apertura del canale con rapido movimento di Na+ all’ interno e di K+ all’ esterno.
- Bloccare una unità  è sufficiente ad ostacolare l’ apertura del canale.
- L’ACh liberata dal nervo motore produce depolarizzazione della placca neuromuscolare; se la depolarizzazione raggiunge l’ampiezza di un AP (action potential), questo si propaga nella fibra muscolare.

Bloccanti neuromuscolari competitivi o stabilizzanti
Sono agenti competitivi:
- la d-tubocurarina è il principio attivo del curaro (estratto molle non purificato ottenuto dalla corteccia e radici di Strychnos Toxifera e Condrodendron Tomentosun). E’ stata usata dagli indigeni lungo il Rio delle Amazzoni e l’Orinoco come veleno per frecce.
- -eritroidina e tossiferine (di origine naturale)
- gallamina
- mivacurio
- pancuronio
- atracurio etc
A parte la -eritroidina sono tutti composti quaternari, caratterizzati da una struttura ciclica piuttosto rigida.

MECCANISMO DI AZIONE
- Si combinano con i recettori nicotinici della membrana postgiunzionale, senza attivarla.
- Bloccano in modo competitivo l’azione della ACh. Il blocco è selettivo per la risposta alla Ach (si mantiene la risposta muscolare alla stimolazione elettrica ed alla esposizione al K+).

Questi farmaci inducono paralisi muscolare:
- flaccida (aboliscono anche il tono muscolare)
- primaria (non preceduta da eccitazione)



Bloccanti depolarizzanti
-Decametonio e
-Succinilcolina (è l’unico depolarizzante in uso)

MECCANISMO D’ AZIONE
Si distinguono due fasi del blocco che corrispondono a 2 diversi meccanismi:
fase I :
Depolarizzazione persistente della membrana postgiunzionale della placca motrice e della circostante membrana della fibra muscolare.
I canali per il Na+ che sono voltaggio sensibili diventano inattivati e non si generano più potenziali di azione
fase II:
Per protratta esposizione a succinilcolina subentra desensibilizzazione del recettore nicotinico.
Gli Anti-AChE potenziano il blocco di fase I, mentre riducono quello della fase II.

Anche questi farmaci producono paralisi flaccida. Tuttavia con gli agenti depolarizzanti la paralisi è secondaria ad una fase di eccitazione. Prima dell’istaurarsi della paralisi possono manifestarsi dolorose fascicolazioni muscolari iniziali.



FARMACODINAMIA DELLE DUE CLASSI DI BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI

Muscoli
Sequenza della paralisi
- muscoli delle dita della mano e degli occhi
- muscoli degli arti, del collo, del tronco
- muscoli intercostali
- diaframma
Il ripristino delle attività muscolare avviene in ordine inverso.

Sistema Nervoso Centrale
I bloccanti a struttura quaternaria non esercitano effetti sul sistema nervoso centrale, perché non attraversano la barriera.

Gangli autonomi
• -La tubocurarina esercita anche un certo blocco dei recettori nicotinici dei gangli e delle capsule surrenali, con conseguente diminuzione della pressione sistemica e tachicardia.
• Minore ipotensione è provocata dal pancuronio, ancora di meno da atracurio, vecuronio, mivacurio, rocuronio.
• -Il vecuronio però produce tachicardia per azione antimuscarinica abbastanza pronunciata.
• -La succinilcolina non ha azione di blocco gangliare.


FARMACOCINETICA
- I composti quaternari sono assorbiti molto poco per via orale.
- L’effetto della tubocurarina si esaurisce in 20 min, quello della succinilcolina in soli 5 min.
- Anche il mivacurio ha una breve durata di azione perchè è degradato dalla butirrilcolinesterasi.

TOSSICOLOGIA
I rischi principali sono:
1. Paralisi respiratoria. La paralisi da agenti competitivi è ridotta da inibitori della acetilcolinesterasi.
2. Broncospasmo ed ipotensione per liberazione di istamina dai mastociti.
3. La tubocurarina produce intensa liberazione di istamina. Succinilcolina, mivacurio, atracurio danno liberazione di istamina in misura minore.
4. Atropina ed antistaminici sono utili per ridurre gli effetti dell’istamina liberata.
5. Ipertermia maligna per eccessiva liberazione di Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico. Il trattamento consiste in somministrazione di dantrolene, dispersione del calore, somministrazione di ossigeno e controllo della acidosi.
6. Agenti depolarizzanti possono liberare rapidamente K+ dalle cellule e causare iperkaliemia pericolosa in soggetti in trattamento con digitalici
7. In soggetti con bassa attività delle colinesterasi plasmatiche la succinilcolina può generare apnea prolungata per aumentato effetto della succinilcolina

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Anestetici inalatori (alotano, isoflurano) sinergizzano con bloccanti competitivi.
Aminoglicosidi, tetracicline, colistina, polimixina B potenziano il blocco neuromuscolare.
Bloccanti canali per Ca++ potenziano il blocco neuromuscolare.

USI TERAPEUTICI
• Coadiuvanti nell’anestesia chirurgica per migliorare il rilassamento del muscolo scheletrico.
• Nell’elettroshock terapia.
• Per esami clinici (laringoscopia, broncoscopia, etc).
• Altri scopi diagnostici (dolore per compressione radici del nervo per spasmi muscolari, diagnosi miastenia grave).
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