FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA

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FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA




ANGINA PECTORIS
Rappresenta il sintomo principale della cardiopatia ischemica, sindrome legata a discrepanza tra le richieste metaboliche del cuore e la possibilità di apporto di ossigeno da parte delle coronarie.
Può esser dovuta a coronaropatia aterosclerotica, spasmi dei vasi coronarici, ipertrofia cardiaca, etc.

L’angina pectoris si manifesta con dolore sottosternale, improvviso, grave ed opprimente che si irradia alla spalla sinistra ed al braccio sinistro.

ANGINA STABILE TIPICA
Viene scatenata da sforzo fisico, emozioni, esposizione al freddo, assunzione di cibo.
Di solito è dovuta a riduzione del lume di un’arteria coronaria per aterosclerosi.

ANGINA VARIANTE (di Prinzmetal)
Si manifesta anche a riposo e durante il sonno.
E’ provocata da spasmi dei vasi coronarici.
Può non accompagnarsi ad aterosclerosi coronaria.

ANGINA INSTABILE
Nella maggior parte dei casi è dovuta a rottura di una placca aterosclerotica con conseguente trombosi intravascolare e ridotta riserva coronaria.


NITRATI ORGANICI

I nitrati sono poliesteri dell’acido nitrico:
-Nitroglicerina
-Isosorbide dinitrato
-Pentaeritrile tetranitrato

I nitriti sono esteri dell’ acido nitroso:
nitrito di amile
Quindi il termine nitrocomposti è improprio.

FARMACODINAMIA
Tutti questi composti portano a liberazione di monossido di azoto, che attiva la guanilato ciclasi.
Il GMP ciclico produce rilassamento della muscolatura liscia per defosforilazione della catena leggera della miosina.

a) Il rilassamento interessa vari tipi di muscolatura liscia:
-Tra i vasi sanguigni i più sensibili sono le vene e le arterie di medio calibro come le coronarie
-Si osserva anche rilassamento dei bronchi
-del tratto biliare
-del tratto gastrointestinale
b) La venodilatazione riduce la pressione telediastolica ventricolare riducendo la gittata cardiaca.
c) A dosi basse le pressioni sanguigna non è modificata sostanzialmente.
d) A dosi più alte, specie dopo somministrazione sublinguale, si osserva dilatazione delle arteriole con riduzione delle resistenze periferiche e della pressione sanguigna.
e) La dilatazione del distretto venoso e dei vasi arteriolari periferici fa diminuire sia il precario che il postcarico riducendo il fabbisogno di ossigeno del cuore.

Nell’angina da sforzo la riduzione del fabbisogno di ossigeno rappresenta il meccanismo più importante; la infusione intracoronarica di nitroglicerina non è efficace.
La vasodilatazione coronarica può esser il meccanismo principale nel caso di angina da vasospasmo.

FARMACOCINETICA
La biotrasformazione dei nitrati a composti denitrati è operata dalla glutatione-nitrato organico riduttasi.
• Per via orale buon assorbimento, ma forte metabolismo di primo passaggio per cui sono necessari dosaggi elevati. L’effetto massimo dopo 60-90 min. Durata di azione 3-6 ore.
• Per via sublinguale assorbimento pronto ed effetto immediato (1-2 minuti). Si evita il metabolismo epatico di I passaggio però breve durata di azione (circa 1 ora).
• Per via endovenosa effetto immediato, ma breve.
• In pomata effetto in 60 min e durata per 4-8 ore. In sistemi transdermici con cerotto adesivo l’effetto massimo in 1-2 ore e dura fino a 24 ore.

TOLLERANZA
L’esposizione ripetuta a dosi di nitrati porta a ridotta intensità dei loro effetti.
Sembra dovuta o a down-regulation della guanilato-ciclasi o a deplezione di gruppi tiolici intracellulari, necessari per la biotrasformazione dei nitrati.

La tolleranza è stata osservata soprattutto per somministrazione orale e transdermica, nonché in industrie che producono nitroglicerina.
Per ridurre l’incidenza di tolleranza, si consiglia uno schema discontinuo di somministrazione con finestra terapeutica di 10 ore.

DIPENDENZA
Non sospendere bruscamente la assunzione cronica di nitrati, sono possibili spasmi delle coronarie

TOSSICITA’
• Cefalea.
• Ipotensione posturale che può provocare capogiri e perdita della coscienza.
• Tachicardia riflessa
• Eruzioni cutanee.
• Non associare a inibitori delle fosfodiesterasi (Per trattamento disfunzione erettile)

USI TERAPEUTICI
• Angina tipica e variante.
• Insufficienza cardiaca congestizia acuta.
• Trattamento post-infarto
BLOCCANTI CANALI DEL CA++

FARMACODINAMIA
Tutti i bloccanti dei canali del Ca++ riducono la resistenza vascolare coronarica ed aumentano il flusso coronarico.
Però ci sono differenze negli effetti emodinamici delle diidropiridine, da un lato, e del verapamil o diltiazem, dall’altro.

Le diidropiridine provocano:
1) Vasodilatazione arteriolare con riduzione del post-carico.
2) Riduzione della pressione sanguigna.
3) Attivazione simpatica
4) Aumentano frequenza e gittata cardiaca.

Il verapamil/diltiazem provocano:
1) Vasodilatazione arteriolare con riduzione del post-carico, meno intensa che con le diidropiridine
2) Riduzione della pressione sanguigna.
3) Attivazione simpatica.
4) Però non aumentano frequenza e gittata cardiaca per gli effetti cardiaci diretti.

IMPIEGO COME ANTIANGINOSI
Tutti i bloccanti dei canali del Ca++ sono efficaci nell’angina variante, però le diidropiridine sembrano più efficaci del verapamil, probabilmente per maggior effetto coronarodilatatore.

Anche nell’angina da sforzo i bloccanti dei canali del calcio possono essere utili, attraverso una riduzione del consumo di ossigeno
Il verapamil può essere usato da solo.
Le diidropiridine da sole possono invece aggravare i sintomi anginosi per:
1) Aumento della frequenza cardiaca.
2) Diminuzione marcata della pressione di perfusione cardiaca.
Per questo in genere vengono associate con -bloccanti adrenergici.

FARMACOCINETICA
L’assorbimento orale è buono, ma la biodisponibilità è ridotta per un forte metabolismo di I passaggio.
La biodisponibilità può essere del 20–50%, però in epatopatici può essere molto più elevata.
-Forte legame alle proteine plasmatiche e possibilità di importanti interazioni farmacocinetiche.
-Sono eliminati quasi completamenti per via metabolica.

EFFETTI TOSSICI
Soprattutto le diidropiridine possono causare eccessiva vasodilatazione con:
• ipotensione, cefalea,
• edemi periferici ed edema polmonare.
• L’uso del verapamil con -antagonisti o con la digitalici potrebbe causare marcata depressione della conduzione A-V.



ANTAGONISTI -ADRENERGICI

USO TERAPEUTICO

Nell’angina da sforzo questi composti agiscono sono utili perché riducono il consumo di ossigeno del miocardio per:
a) Effetto cronotropo negativo.
b) Effetto inotropo negativo.
c) Riduzione della pressione arteriosa.

Nell’angina variante da vasospasmo gli antagonisti -adrenergici non sono utili, anzi possono aggravarla per aumentata attivazione dei recettori 1 adrenergici nelle coronarie (il blocco dei recettori  devia le catecolamine verso i recettori ).

Possono essere utili anche nell’angina instabile del miocardio perché riducono il lavoro cardiaco e l’ipertono simpatico.
L’uso di -bloccanti nell’angina instabile riduce il rischio di progressione verso l’infarto del miocardio.
Per questo uso si preferiscono -bloccanti privi di attività simpaticomimetica intrinseca.

TERAPIA COMBINATA
1) Nitrati + -antagonisti adrenergici.
E’ utile nell’angina da sforzo. Gli antagonisti -bloccano la possibile tachicardia.
I nitrati poi riducono il possibile aumento della resistenza coronarica.

2) Bloccanti di canali del Ca++ e antagonisti -adrenergici. In genere si associa diidropiridina e un -bloccante nell’angina da sforzo.
3) Bloccanti dei canali del Ca++ + nitrati.
E’ indicata in soggetti con angina da sforzo e insufficienza cardiaca.
L’ effetto dei due farmaci è additivo perché i nitrati riducono soprattutto il precarico ed i bloccanti dei canali del Ca il postcarico.
4) -antagonisti + nitrati + bloccanti dei canali del calcio. Si usa quando la terapia con 2 farmaci non è efficace. Si usano solo le diidropiridine come bloccanti del canali del Ca++.



Trimetazidina

FARMACODINAMIA
Inibisce l’enzima 3-keto-acil-coenzimaA-tiolasi (3KAT). L’inibizione di questo enzima devia il metabolismo della cellula cardiaca dalla ossidazione di acidi grassi (a maggior consumo di ossigeno) a quella di glucosio (con marcato risparmio di ossigeno).
Questo aiuta a mantenere la funzione cardiaca in condizioni di ischemia





FARMACI PER LE SINDROMI CORONARICHE ACUTE

Sono sindromi caratterizzate da ischemia cardiaca dovuta a formazione di trombi intravascolari, in genere per erosione, fissurazione e rottura di pregresse placche aterosclerotiche.

Il trombo rappresenta un tappo emostatico che si forma all’interno dei vasi, in assenza di sanguinamento.
Le cause più comuni della formazione di trombi sono 3 (Triade di Virchow):
• lesione della parete del vaso (rottura placca aterosclerotica)
• alterato flusso sanguigno (nel cuore sinistro durante fibrillazione atriale o nelle vene delle gambe per stasi)
• anormale coagulabilita’ del sangue (contraccettivi, gravidanza etc)

Distinguiamo i trombi in:

Trombo arterioso
E’ formato da trombo bianco con piastrine e leucociti e da poca fibrina.

Trombo venoso
Trombo rosso con piccola testa bianca con coda rossa voluminosa. Piccola quantità di piastrine e grande componente di fibrina.

Una porzione di trombo può staccarsi e formare un embolo. Le malattie trombotiche e tromboemboliche sono causa di:
• -infarto del miocardio,
• -infarto cerebrale,
• -trombosi delle vene profonde,
• -embolia polmonare.

Tra i soggetti con cardiopatia ischemica acuta distinguiamo:
• Pazienti con dolore toracico e persistente sopraslivellamento del tratto ST dell’elettrocardiagramma. Si manifesta in caso di occlusione totale di un vaso
• Pazienti con dolore toracico, senza persistente sopraslivellamento del tratto ST. Si manifesta nell’angina instabile ed in alcuni casi di infarto




Nel primo caso l’approccio farmacologico primario consiste nell’uso di fibrinolitici

FIBRINOLITICI
Appartengonoa questa classe di farmaci
Streptochinasi, Anistreplasi, Urochinasi, Alteplasi
Reteplasi

FARMACODINAMIA
Favoriscono la conversione di plasminogeno in plasmina; questa scinde la fibrina in frazioni solubili provocando la lisi del trombo

TOSSICITA’
Rischio di emorragia (soprattutto intracranica)
Anafilassi con streptochinasi ed anistreplasi, che sono antigeniche

USI TERAPEUTICI
Vengono usati in soggetti con infarto del miocardio con dolore toracico da meno di 12 ore
I risultati migliori si ottengono con la terapia fibrinolitica entro 6 ore dalla comparsa dei sintomi
Non sono state osservate differenze significative nell’effetto dei vari farmaci
L’uso dei fibrinolitici è da associare ad aspirina e eparina.
L’uso i fibrinolitici non è raccomandato in soggetti senza sopraslivellamento del tratto ST.


Nel secondo caso servono farmaci per inibire la formazione e la propagazione del trombo e per ridurre l’ischemia cardiaca.

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

Acido acetilsalicilico
Le piastrine rappresentano i principali responsabili della formazione del trombo dopo la rottura della placca.
L’acido acetilsalicilico inibisce l’aggregazione piastrinica riducendo il trombossano A2 (vedere capitolo sui FANS)
Dosi di 160-325 mg/die producono riduzione significativa della mortalità e di progressione verso l’infarto
Tutti gli studi sono concordi sull’effetto terapeutico dell’aspirina nel sindromi coronariche acute.

Ticlopidina e clopidogrel
Agiscono bloccando il recettore per l’ADP sulla membrana della piastrina.
L’effetto della ticlopidina si manifesta dopo 48 ore; l’effetto del clopidogrel è più rapido.
L’aspirina è migliore se serve effetto pronto.
Spesso questi farmaci sono usati in associazione ad aspirina in sindromi coronariche senza sopraslivellamento del tratto ST.
Il clopidogrel è tollerato meglio della ticlopidina, che può provocare neutropenia, trombocitopenia e reazioni allergiche.



Inibitori del recettore piastrinico GPIIb/IIIa
Appartengono a questa classe di farmaci:
abciximab (anticorpo monoclonale)
eptifibatide
tirofiban
lamifiban

Bloccano il recettore integrinico delle piastrine GPIIb/IIIa che rappresenta il meccanismo ultimo nel processo di aggregazione piastrinica, permettendo di stabilire ponti di fibrinogeno tra piastrine

Questi farmaci sono di fatto antagonisti competitivi del fibrinogeno.
Ne viene raccomandato l’uso in soggetti con angina instabile per prevenire l’infarto del miocardio.



ANTICOAGULANTI

Eparina
Agisce potenziando l’azione dell’antitrombina

Viene utilizzata nell’angina instabile per ridurre la progressione del trombo e l’occlusione coronaria.

In caso di infarto viene utilizzato dopo fibrinolitico ed aspirina

Le eparine a basso peso molecolare presentano i seguenti vantaggi, rispetto alla eparina non frazionata:
• minore legame alle proteine plasmatiche
• più lunga emivita
• minore incidenza di piastrinopenia.

Irudina
E’ un inibitore diretto della trombina
E’ stata approvata per l’uso nelle sindromi coronariche acute in soggetti che presentano trombocitopenia da eparina.

Dicumarolici
Inibiscono la riattivazione della vitamina K-epossido e perciò inibiscono la -carbossilazione di fattori della coagulazione.
Il loro uso è limitato alla profilassi tromboembolica nei soggetti con fibrillazione atriale.