LA FARMACOCINETICA
La farmacocinetica studia la velocità con la quale decorrono i processi (di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) da cui dipende la variazione quantitativa, nel tempo , della conc plasmatica di un F.
Lo studio della velocità di un processo porta alla distinzione tra la cinetica di ordine zero e quella di prim’ordine. La filtrazione glomerulare, ad esempio, segue una cinetica di ordine zero.
ASSORBIMENTO DEI FARMACI
L’assorbimento di un F è determinato da:
_Dalle caratteristiche chimico-fisiche del F
(PM, coefficiente di ripartizione, grado di ionizzazione e affinità con le Pp)
_Dalle caratteristiche della via di somministrazione
(costituzione, dimensioni, e condizioni della superficie assorbente, flusso ematico).
_Dalla tipologia della forma farmaceutica
CONCETTI RELATIVI ALLE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEL F
Gli ostacoli che il F deve superare per interagire col sito bersaglio sono, da una parte, le membrane biologiche delle varie cellule che, come sappiamo, sono impermeabili all’acqua e alle sostanze idrofile mentre si lasciano attraversare dalle sostanze lipofile, e dall’altra, il liquido extracellulare, il cui attraversamento è invece più facile per le sostanze idrosolubili.
[ I liquidi che compongono il nostro corpo possono essere distinti in:
_liquido extracellulare
_liquido intracellulare
§ Il liquido extracellulare è diviso in quattro compartimenti:
interstiziale
sanguigno
linfatico
transcellulare
¤ Il liquido interstiziale è quello che circonda le cellule del corpo.
¤ Il liquido transcellulare è la somma di diversi compartimenti idrici (il liquido intraoculare, quello sinoviale, cerebro-spinale, pleurico, pericardico e peritoneale) ed è in collegamento sia con il plasma che con lo spazio interstiziale. Anche i liquidi fanno parte dell’acqua transcellulare;
§ Il liquido intracellulare (LIC) è l'acqua contenuta all’interno delle cellule.
Per volume, il LIC forma il più grande compartimento idrico del corpo; per cui tutta l'acqua di cui siamo composti è contenuta, per la gran parte, all'interno delle nostre cellule. ]
Il passaggio attraverso la membrana plasmatica si può verificare in base a vari meccanismi che entrano in gioco a seconda delle diverse caratteristiche chimico-fisiche del F.
¤ Il meccanismo più frequentemente utilizzato dai F per attraversare le membrane plasmatiche è la diffusione semplice la cui velocità dipende dal gradiente di concentrazione del F ai due lati della membrana e dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua che, nel caso dei F che sono acidi e basi deboli, dipende strettamente dal pH dell’ambiente e dal pka del F stesso*. Questo meccanismo infatti, viene sfruttato esclusivamente dai F liposolubili che sono in grado di attraversare (sciogliersi) il doppio strato fosfolipidico della membrana, ovvero da F che presentano un alto coeff di rip. non richiede energia poiché consente al F di spostarsi dall’ambiente più concentrato a quello meno conc ed è governato dalla legge di Fick.
* Essendo elettroliti deboli, i F si trovano in equilibrio tra la forma in dissociata e quella dissociata (cioè ionizzata) in proporzioni diverse a seconda della costante di dissociazione in acqua del F, il pka, in rapporto al pH dell’ambiente in cui si trova il F. solo la quota in dissociata è sufficientemente liposolubile per passare attraverso le membrane biologiche per diffusione passiva.
La pka è una costante caratteristica di ogni F ed esprime quel valore di pH al quale il F sarà dissociato e indissociato al 50%.
¤ Nel caso di F idrosolubili invece, il passaggio dovrà avvenire con alte modalità, ovvero per filtrazione attraverso i pori di membrana*
o le giunzioni intercellulari, se la molecola è di piccole dimensioni (<4 angstrom), o per trasporto mediato da carrier se la molecola è di maggiori dimensioni (>4 angstrom). Questo tipo di trasporto po’ essere di tipo facilitato, se avviene secondo gradiente di concentrazione, oppure attivo, se il trasporto deve avvenire contro gradiente richiedendo dunque dispendio di energia.
* Ad esempio, i pori di membrana della capsula di Bowman (nei reni) sono molto stretti e nemmeno l'albumina, la più piccola delle proteine, ha qualche possibilità di filtrare attraverso di essi; la filtrazione del sangue avviene nei glomeruli renali. Durante la filtrazione, la pressione spinge l'acqua attraverso la membrana delle cellule glomerulari: le molecole abbastanza piccole da attraversare i pori della membrana vengono trascinate dalle molecole dell'acqua circostante. Il filtrato prodotto poi si trasferisce lungo il resto del nefrone, fino al sistema collettore.
D'altra parte i pori di membrana del fegato sono molto ampi e permettono la metabolizzazione di una grande varietà di soluti.
Quando si parla di filtrazione, ci si riferisce spesso a quella glomerulare la quale è estremamente importante visto che solo sostanze idrofile possono essere eliminate attraverso i reni !!
¤ Infine, nel caso delle macromolecole (come le proteine), il passaggio avviene per endocitosi (fagocitosi e pinocitosi).
VIE DI SOMMINISTRAZIONE: VANTAGGI E SVANTAGGI
VIA ORALE
Vantaggi:
_Semplice (capsule, compresse, perle, sciroppi, emulsioni, sospensioni, soluzioni)
_Sicura
_Economica
_Buona compliance (richiede solo la disponibilità del paziente).
Svantaggi:
_Non adatta per situazioni di emergenza.
_Non sfruttabile con F idrosolubili o degradati da enzimi gastrici e
intestinali (ricircolo enteroepatico).
_Effetto di primo passaggio.
_Interazione con alimenti
_Alcuni F di uso comune, determinano irritazioni della mucosa gastrica e intestinale: i salicilati (Aspirina), ad es, a dosi elevate possono aumentare il rischio di ulcera e provocare emorragie gastrointestinali.
[ Alcuni F non possono essere assunti per via orale perché verrebbero inattivati o distrutti dagli enzimi del succo gastrico (ad es l’insulina) o dalla forte acidità (es le penicilline).
Altri ancora non sono assorbibili dalla mucosa gastrointestinale; ovvero, in quest’ambito l’assorbimento avviene per diffusione semplice ed è quindi legato al pka delle molecole introdotte e al pH dell’ambiente, che come sappiamo è notevolmente influenzato dal succo gastrico. Ad esempio, la chinidina, un antiaritmico molto usato, nello stomaco assume una forte carica elettrica che ne riduce sensibilmente l’assorbimento per cui questo F sarà assorbito (cioè potrà entrare nel circolo ematico) e potrà svolgere la sua attività solo transitando nell’intestino!
La mucosa gastrica è in grado di assorbire solo pochi F, alcool e alcune vitamine; è nel tenue che avviene la prima vera fase di assorbimento in quanto il potere assorbente della mucosa duodenale è molto elevato e, data la celerità con cui i F passano per il tenue, l’assorbimento è completato nel colon. Infine anche il retto ha capacità assorbenti sia per F introdotti per os che per quelli introdotti per via rettale.
La somministrazione orale o rettale comporta un tempo di assorbimento piuttosto lungo e di conseguenza un lento passaggio in circolo (variante da sostanza a sostanza nonché dal periodo di somministrazione: a digiuno l’assorbim è più rapido, subito dopo i pasti avviene più lentamente). Pertanto, i F somministrabili per via orale devono avere una minor rapidità di azione e devono essere assunti a dosi maggiori.
Il fatto che la vel di assorbim attraverso la mucosa gastrointestinale dipenda dal tempo di dissoluzione delle forme farmaceutiche solide, ha consentito di realizzare preparazioni ad azione prolungata che permettono un lento e uniforme assorbimento delle sostanze attive per periodi di 8 e più ore con intuitivi vantaggi: somministrazioni distanziate nel tempo ed eliminazione dei possibili inconvenienti che derivano quando il F raggiunge troppo velocemente un’alta conc nell’organismo.
Altro svantaggio è rappresentato dalla variabile biodisponibilità dovuta al metabolismo epatico di primo passaggio. Il metabolismo dei F li trasforma in composti più polari e quindi prossimi all’eliminazione. Prima di raggiungere il circolo sistemico, un F assunto per via orale deve essere assorbito a livello intestinale, entrare nel sistema portale e lasciare il fegato dove, in parte viene metabolizzato, in parte espulso nella bile e in parte lasciato così com’è (unica parte che raggiunge la circolazione sistemica). La quota di F metabolizzata condiziona sicuramente la biodisponibilità del F stesso; lidocaina, morfina e nitroglicerina risultano praticamente inattivi dopo somministrazione per via orale a causa dell’effetto di primo passaggio.
E non dobbiamo dimenticarci del circolo enteroepatico: infatti dal fegato il F (o i suoi metaboliti) può passare nel circolo sanguigno per essere distribuito oppure tornare nel duodeno tramite le vie biliari* per poi essere nuovamente riassorbito. Questo circolo enteroepatico prolunga la permanenza del F nell’organismo e quindi la sua durata d’azione (un es sono la digossina e le tetracicline).
Da tutto quello di cui abbiamo parlato si estrapola che non è prevedibile la conc plasmatica di un F.
*nella bile ci entrano F espulsi attivamente dal fegato grazie alla glicoproteina P presente a livello dei canalicoli biliari delle cellule epatiche (e anche nei villi intestinali). La bile è una sostanza secreta dal fegato e contenente pigmenti e
sali biliari i quali hanno la funzione di agevolare l’azione digestiva degli enzimi del succo pancreatico e di facilitare l’assorbimento intestinale dei grassi.
Riassumendo gli svantaggi, sono costituiti da: emesi (per possibile irritazione della parete gastrica), distruzione enzimatica o chimica del F per l’elevata acidità gastrica, la somministrazione contemporanea di cibo può limitare l’assorbimento dei F sia per formazione di complessi non assorbibili che per il rallentamento dello svuotamento gastrico che impedisce l’arrivo dei F nel duodeno dove ha luogo l’assorbimento della maggior parte dei F.
Infine non è adatta per situazioni d’emergenza!
NB: L’assorbim nel tratto gastrointestinale avviene maggiormente per diffusione semplice.
Stomaco: pH a digiuno di circa 2, pertanto acidi deboli come i salicilati e i barbiturici, vengono assorbiti nello stomaco perché presenti in forma in dissociata e quindi liposolubile.
Intestino: pH basico di circa 8 che favorisce l’assorbimento di F basici come l’amfetamina presente, in questo ambiente, in forma in dissociata e quindi liposolubile.
La maggior parte dei F viene comunque assorbita a livello intestinale, nell’intestino tenue soprattutto, data l’elevata area della superficie assorbente (200-300 mq), la ricca vascolarizzazione e il ridotto spessore della parete (epitelio monostratificato).
F aventi una struttura chimica simile a quella dei steroidi e aminoacidi, vengono assorbiti per trasporto attivo. ]
VIA SUBLINGUALE (O BUCCALE)
Vantaggi:
_Rapida insorgenza dell’azione farmacologica per assenza dell’effetto di primo passaggio.
_Utile sei casi d’emergenza ( uso di F antianginosi come la nitroglicerina).
La mucosa orale ha un alto grado di vascolarizzazione, pertanto F applicati sotto la lingua o tra la gengiva e la guancia possono raggiungere conc plasmatiche efficaci in pochi minuti (infatti per questa via si arriva direttamente nella vena cava superiore e si raggiunge il circolo sistemico senza dover passare per il fegato).
_Somministrazione di F inattivati dal tratto gastro-intestinale (es penicilline) o dal fegato (come la nitroglicerina); nel primo caso infatti si corre il rischio di avere in F inattivato dalle secrezioni o dagli enzimi gastrici o quello di osservare la formazione di complessi con il cibo che potrebbe ritardare l’assorbimento.
Svantaggi:
_Sostanze sgradevoli e irritanti non possono accedere per questa via.
_La ridotta superficie di assorbimento limita l’uso di tale via a pochi
F dotati di elevato coeff di ripartizione.
VIA RETTALE
È una via solitamente riservata alla somministrazione di F sintomatici, come ad es i FANS (un farmaco “causale” è quello che cura la malattia di base, come per esempio l'antibiotico nel caso di una polmonite, mentre un farmaco “sintomatico” è quello che cura solo un sintomo della malattia, per esempio l'antitosse nel caso della suddetta polmonite), per il fatto che la mucosa rettale non possiede le caratteristiche ottimali di mucosa assorbente (ridotta superficie di assorbimento per l’assenza di villi –misure: lunghezza 15 cm, superficie 400 cm2) e inoltre il plesso emorroidario è tributario della vena cava inferiore ma anche della vena porta e ciò fa della via rettale una sede di assorbimento variabile oltre che limitata.
Vantaggi:
_Utile in campo pediatrico onde evitare di perdere il F con il rigurgito del bambino o quando il cavo orale è precluso da vomito; _Rappresenta una buona alternativa alla via orale specialmente per un motivo: offre il vantaggio che la maggior parte del F assorbito non passi attraverso il fegato per poter entrare nella circolazione sistemica in quanto solo la vena emorroidaria superiore si immette nel circolo portale mentre quella media e inferiore si aprono nella vena cava inferiore.
Svantaggi:
_Tuttavia quanto appena detto sopra è anche uno svantaggio perché non è prevedibile la quota di F veicolata direttamente al fegato e sottoposta all’effetto di primo passaggio (il F, dividendosi tra le tre vene e, portando una di queste al fegato, verrà in parte metabolizzato e ciò fa dell’assorbimento rettale, un processo irregolare e incompleto e dunque inaffidabile in terapie che esigono periodicità e accuratezza nei dosaggi).
_Irritante
VIA INIETTIVA
Vantaggi:
La somministrazione per via parenterale, cioè mediante iniezione del F nell’organismo, può essere intramuscolare, endovenosa e sottocutanea, e presenta rispetto a quella orale, alcuni vantaggi fondamentali: innanzi tutto il F iniettato evita il filtro epatico e quindi il dosaggio sarà accurato e preciso ottenendo effetti terapeutici più rapidi e aspettati; inoltre possono essere somministrati F irritanti per la mucosa orale e gastrointestinale; e infine le vie iniettive costituiscono l’unica alternativa possibile quando il paziente non vuole o non può assumere F per via orale.
Svantaggi: li vediamo per ciascuna via!
VIA INTRAMUSCOLO
È la più comune e viene effettuata in zone muscolari quali i glutei, pettorali, deltoide e bicipiti (brachiale o femorale, cioè muscoli rispettivamente del braccio o della gamba).
L’assorbimento è totale ma varia il tempo di passaggio in circolo che è legato al flusso sanguigno, al grado di solubilità del F, agli eccipienti e al tipo di muscolo (il deltoide è molto più vascolarizzato del gluteo).
Le caratteristiche di questa via di somministrazione riguardano:
_Il meccanismo:
• Sostanze lipofile vengono assorbite per diffusione passiva
• Sostanze idrofile sfruttano i pori dei capillari (F idrosolubili
vengono assorbiti per penetrazione tra gli spazi larghi presenti
tra le cellule endoteliali).
• Macromolecole entrano nei pori del sistema linfatico (Proteine e F ad
alto PM possono penetrare l’endotelio tramite il circolo linfatico
(rallentamento dell’assorbimento).
_Il veicolo:
• Acquoso: assorbimento in 30 min
• Oleoso: assorbimento molto lento
Una soluzione acquosa permette un assorbimento più rapido di una
soluzione oleosa.
Tramite iniezioni intramuscolari è possibile somministrare anche F di natura oleosa che non possono assolutamente essere somministrati per via endovenosa.
_I vantaggi:
• Rapidità di assorbimento maggiore rispetto alla via orale e sottocutanea
• Possibilità di somministrazione di F idrofili
• Possibilità di usare F in solventi oleosi
• Possibilità di usare formulazioni ritardo: F idrosolubili a pH diversi
da quello circostante (quando i F sono in soluzione oleosa o in forme
di deposito possono essere ottenuti assorbimenti lenti e uniformi).
_Gli svantaggi:
• Dolore
• Piccoli volumi
• Assorbimento discontinuo
• La sostanza iniettata può precipitare causando necrosi e ascessi sterili.
Ciò può essere dovuto a soluzioni di F in solventi totalmente o
parzialmente non acquosi (es oleosi) o acquosi ma a pH non fisiologico
che provocano precipitazione del F e un suo assorbimento lento e
incompleto. L’uso di queste formulazioni è giustificato solo quando si
vuole ottenere un effetto ritardato (in questo caso si definiscono
formulazioni ritardo) per ottenere livelli plasmatici costanti e protratti
con un’unica somministrazione.
• Una iniezione IM provoca sempre una lesione alle cellule muscolari.
• Limitata area di contatto per la diffusione del F dopo l’iniezione.
• In alcuni obesi è risultato che lo spessore del grasso sottocutaneo (tessuto che ricopre il muscolo) risulta superiore alla lunghezza dei normali aghi ipodermici e che quindi un’iniezione intramuscolo è in realtà un’iniezione nel tessuto adiposo! Ciò può essere attribuibile sia ad un vantaggio che ad uno svantaggio; infatti il minor assorbimento che ne risulta per la minor vascolarizzazione del tessuto adiposo nonché per la sua maggior affinità per le sostanze lipofile che vengono da questo intrattenute, comporta uno svantaggio nella terapia d’urgenza (l’uso di diazepam, lidocaina e digossina che sono assorbiti lentamente per questa via è sconsigliato); d’altra parte però possono essere evitate le possibili conseguenze dell’iniezione IM come l’accidentale (e pericolosa) iniezione endovenosa per l’entrata dell’ago in un vaso, e questo grazie al fatto che l’adipe è meno perfuso del muscolo, o come l’induzione di paralisi dei nervi (meno possibile nell’adipe perché sempre meno innervato del muscolo).
VIA SOTTOCUTANEA
Prevede l’interazione del F nel derma il quale è a contatto con capillari ematici e linfatici. Non è molto usata.
Dopo iniezione comincia l’assorbimento che vede F idrosolubili penetrare tra gli spazi larghi presenti tra le cellule endoteliali e F ad alto PM penetrare tramite il circolo linfatico (assorbimento più lento).
Vantaggi:
_Maggior rapidità di assorbimento rispetto alla via orale
_Le vie sottocutanee sono spesso utilizzate per la autosomministrazione; il F può essere iniettato nel tessuto connettivale sottocutaneo dell’avambraccio o dell’addome.
_Somministrazione di preparazioni a rilascio controllato, ovvero è adatta per l’impianto sottocutaneo di forme farmaceutiche solide a lento rilascio (ormoni steroidei) caratterizzate da un lungo processo di assorbimento (settimane o mesi), ma anche per somministrare preparazioni ritardo di insulina (che sono sospensioni cristalline o soluzioni in veicoli non acquosi).
Svantaggi:
_E’ più dolorosa della IM a causa della presenza di abbondanti fibre dolorifiche; anche qui si può avere necrosi.
_Volumi molto piccoli
_Non si possono somministrare F irritanti come la Penicillina G.
_L’assorbimento è più lento rispetto all’IM a causa della limitata irrorazione ma sempre buono per la grande area di assorbimento!
VIA ENDOVENA
Iniezione unica (in bolo) o infusione continua (che permette di regolare la dose infusa in base alla risposta del paziente).
Vantaggi:
_Effetto immediato nelle terapie d’urgenza* (soprattutto se in bolo): Non esiste assorbimento e la biodisponibilità è massima. Pertanto è la via che consente, oltre che la maggior rapidità nell’azione, le conc plasmatiche volute!
*convulsioni, attacchi di asma, aritmie cardiache, crisi ipertensive ecc..
_Entità dell’effetto continuamente modulabile (per infusione)
_Accuratezza di dosaggio
_Possibilità di somministrare grandi volumi per lunghi periodi (per
infusione)
_Possibilità di somministrare anche soluzioni irritanti mediante diluizione (per infusione), F con alto PM (che non riuscirebbero a penetrare nel circolo ematico o che vi penetrerebbero lentamente, dopo assorbimento per via linfatica) o F con scarsa biodisponibilità orale (es morfina).
Svantaggi:
_ Il F somministrato non può essere rimosso (per cui se si
somministra un F per errore, il danno non è reversibile)
_ Pericolosità per la rapida insorgenza dell’effetto farmacologico
(soprattutto se in bolo); si raggiungono immediatamente i più alti
livelli ematici con possibili reazioni indesiderate.
_Maggior gravità di reazioni allergiche
_Solo somministrazione di soluzioni acquose, non di sospensioni o
soluzioni oleose che determinerebbero embolie (rappresenta
un’eccezione il Diazepam, anestetico generale, il quale non è molto
solubile e viene somministrato in forma di emulsione; pertanto la
quantità somministrata deve essere inferiore ai 5 mg/min onde
evitare il rischio di precipitazione, embolie e tromboflebiti).
_Effetti tossici locali (flebiti) o sistemici possibilmente dovuti ad un
dosaggio non accurato; a proposito di questo, l’iniezione in bolo
deve essere fatta lentamente (durata circa 2 min) così da poter essere
sospesa nel caso dovessero comparire effetti tossici (esclusi casi
d’urgenza come ad es nella somministrazione di diazossido, ipotensivo).
_Rischio di trasmissione di malattie infettive.
_Un’ iniezione EV deve essere praticata solo da personale medico
qualificato.
ALTRE VIE: MUCOSALE, CUTANEA E INALATORIA
VIA MUCOSALE
È possibile somministrare F direttamente sulle seguenti mucose per ottenere effetti topici, cioè locali:
_Oftalmica (sia locale che sistemica)
_Auricolare
_Nasale (sia locale che sistemica*)
_Orofaringea
_Vaginale o uretrale
L’assorbimento è rapido per l’assenza dello strato corneo e per la ridotta stratificazione epiteliale; vi è pertanto la possibilità di effetti sistemici.
Gli scopi sono la midriasi (dilatazione della pupilla), azione anestetica, antisettica e anti-infiammatoria.
* l’ormone antidiuretico, lisin-vasopressina, è applicato come spray alla mucosa nasale per avere un effetto sistemico.
La via nasale è frequentemente usata per F decongestionanti (vasocostrittori).
L’assorbimento avviene rapidamente per diffusione semplice.
VIA CUTANEA
Cioè sull’epidermide.
Veicolo: Creme, pomate, unguenti, cerotti.
La pelle è costituita da tre strati principali che dal più esterno al più interno sono:
_L’epidermide: a sua volta suddiviso in 4 strati: _corneo
_granuloso
_spinoso
_germinativo
_Il derma:Tessuto intermedio formato dal connettivo. (Somministrazione intradermica)
_L’ipoderma: Tessuto adiposo (via sottocutanea)
Lo strato corneo è costituito da circa 20 strati di cellule morte che si oppongono al passaggio delle sostanze; è per questo che l’epidermide non si lascia attraversare facilmente e che i F somministrati non possono avere che un’azione generalmente locale.
Ammettendo però che i F possono essere assorbiti (assorbimento transcutaneo) e che il superamento dello strato corneo sia il solo ostacolo, l’assorbimento transcutaneo segue la legge di Fick dove, al posto di X troviamo L che sta per lo spessore dello strato corneo.
In realtà però, lo strato corneo non è il solo fattore che influenza l’assorbimento trans dermico in quanto vi sono altri fattori quali il veicolo, che può interagire con il farmaco ostacolando il suo passaggio attraverso lo strato corneo, e il PA.
Veicoli come ad esempio le pomate, sono altamente lipofili il che portano all’idratazione della pelle che così diventa più facilmente attraversabile e quindi più permeabile ai F col conseguente loro maggior assorbimento.
Veicoli come sospensioni ed emulsioni: Per le prime (che si ottengono sospendendo in acqua un F insolubile), l’assorbimento sarà influenzato dalle dimensioni delle particelle che, più piccole saranno, più rapidamente saranno assorbite; per le seconde (che si ottengono sospendendo in acqua un F liquido con essa non miscibile) l’assorbimento dipenderà dalla ripartizione del F tra strato corneo ed emulsione.
Per quanto riguarda le caratteristiche del principio attivo, queste sono:
_PM
_Liposolubilità
_Grado di ionizzazione
La vel di assorbim transcutaneo è elevata per sostanze neutre lipofile mentre è molto lenta per quelle idrofile.
La vel di diffusione dei F apolari è direttamente proporzionale alla loro liposolubilità e inversamente proporzionale al loro PM!
Adesso vediamo come un F applicato localmente può avere effetti sistemici indesiderati e quali sono gli aspetti tossicologici dell’assorbimento per via cutanea!
• Il Minoxidil è un F che somministrato per OS è anti-ipertensivo mentre applicato localmente dà ipertricosi; in condizioni normali l’assorbimento del F dopo somministrazione locale è molto basso MA in condizioni patologiche (ad es infiammazione) l’assorbimento transdermico non è più indifferente e può dare effetti sistemici caratterizzati da un’azione vasodilatatrice che, in soggetti che non soffrono di ipertensione, può provocare ipertensione ortostatica.
Questo per dire che, se applicato localmente, l’azione
anti-ipertensiva del Minoxidil è considerata un effetto indesiderato.
• Molti tossici possono essere assorbiti per via cutanea:
_CCl4 , solventi organici e metalli come il Piombo.
_Insetticidi organofosforici come il Malathion e il Parathion
VIA POLMONARE
[ Una delle principali vie di penetrazione dei farmaci nell’organismo è quella alveolare.
I polmoni offrono una grande superficie per l’assorbimento dei gas o vapori (circa 100 mq), possiedono inoltre un’alta vascolarizzazione. L’assorbimento dei farmaci dipende dalla loro concentrazione nell’aria inspirata, dalle dimensioni ottimali delle particelle nebulizzate (da 0,2 a 3 micron) e dalla ventilazione polmonare. Le sostanze inalate saltano il passaggio epatico, evitandone la possibile inattivazione a causa dei sistemi enzimatici.
I vantaggi che derivano sono legati all’enorme superficie che le particelle realizzano nel loro complesso, per effetto della dispersione, e alla possibilità di penetrare nell'apparato respiratorio, fino alle ultime terminazioni bronchiali ed agli alveoli polmonari.
Entrambi questi fattori dipendono dalla dimensione delle particelle, che è a sua volta legata all'avanzamento tecnologico del nebulizzatore che le produce.
L'Aerosolterapia è veramente il cardine della prevenzione delle malattie respiratorie ed è la via d'elezione per la terapia delle affezioni in atto. ]
L’alveolo è l’espansione terminale del bronchiolo che consente gli scambi gassosi tra l’aria e il sangue.
Oltre a F gassosi possono essere somministrati anche F liquidi, previa trasformazione in aerosol o sotto forma di nebulizzazione, e F in polveri solide, previa micronizzazione.
L’apparato respiratorio si divide in tre zone:
_Nasofaringea
_Tracheobronchiale
_Alveolare
Nella prima zona vengono assorbiti F come:
_Antibiotici (come il Locabiotal)
_Decongestionanti
_Anti-istaminici
Nella seconda zona vengono assorbiti:
_Cortisonici
_Anestetici locali
_ß-stimolanti
Nella terza zona sono assorbiti:
_ossigeno
_monossido di carbonio
_anidride carbonica
_etere (anestetico)
_protossido di azoto (N2O)
ASSORBIMENTO DEL GAS NELLE VIE AEREE
Abbiamo detto che l’apparato respiratorio è suddiviso convenzionalmente in 3 zone Queste sono tipologicamente diverse e quindi assorbono in maniera differente; di conseguenza le particelle verranno assorbite in funzione della loro grandezza.
Nella prima zona l’assorbimento avviene per impatto inerziale e le particelle assorbite sono più grandi di 10 micron.
L’impatto inerziale è quello che hanno le particelle solide trascinate dal gas che, a causa della loro massa, non riescono a seguire la traiettoria del gas quando questo curva incontrando la faringe.
Per cui le particelle rimangono bloccate in questa zona e vengono assorbite dalla mucosa circostante.
Nella seconda zona l’assorbimento avviene per sedimentazione e le particelle che arrivano a questo punto sono della dimensione di 5 micron ma circa la metà non si deposita e viene espulsa con l’aria espirata.
Per sedimentazione si intende quel processo per cui le particelle sospese nel gas si accumulano a causa dell’esistenza di un campo di forza. Ciò accade perché a livello tracheobronchiale la velocità dell’aria inspirata diminuisce e lo spazio si restringe facendo accumulare le particelle di queste dimensioni sulla parete mucosale al contrario di quelle più piccole che riescono ad avanzare trascinate dall’aria fino agli alveoli.
Nella terza zona l’assorbimento avviene per diffusione semplice e le particelle coinvolte sono di dimensioni inferiori a 1 micron.
La diffusione semplice è, in questo caso, governata dal coefficiente di Ostwald.
COEFFICIENTE DI OSTWALD
Il Coeff di O. per le vie aeree è l’analogo del Coeff di ripartizione per le altre vie in quanto entrambi esprimono l’assorbimento di un F per diffusione semplice. In questo caso ciò avviene nella terza zona dell’apparato respiratorio.
Tale assorbimento è rapido e completo e, se la somministrazione procede per un certo lasso di tempo, la conc. di gas nel sangue si equilibrerà con quella della miscela inspirata e la vel con cui verrà raggiunto l’equilibrio dipende soprattutto dal Coefficiente di Ostwald.
Tutti i gas sono solubili nei liquidi. Tale solubilità dipende dalla natura del F, dalla temperatura e dalla pressione, infatti la quantità di gas che si scioglie in un liquido è direttamente proporzionale alla pressione del gas (legge di Henry) ed inversamente proporzionale alla temperatura del liquido. La solubilità di un gas in un liquido può essere espressa mediante il coefficiente di Ostwald che è rappresentato dal rapporto tra la conc di F nel plasma e quella presente nella miscela, all’equilibrio e alla temperatura corporea.
Un coeff di O. basso (vuol dire che è favorito il denominatore) indicherà che il F è poco solubile perché rimane in gran parte nella miscela, e viceversa se alto.
Se voglio che i F facciano effetto prima devo aumentare la ventilazione polmonare (frequenza e profondità del respiro)!
In conclusione possiamo dire che:
Il sito di assorbimento e quindi la biodisponibilità dei F somministrati per via aerea è determinata dalla grandezza delle particelle poiché è da questa che dipende la profondità di penetrazione dell’albero respiratorio.
FORME FARMACEUTICHE PER LE VIE AEREE
_Inalazioni (per liquidi volatili che possono passare allo stato
di vapore per semplice innalzamento della temperatura).
_Aerosol (microparticelle di solidi in sospensione o liquidi non
volatili ottenute grazie a un nebulizzatore che utilizza un
potente getto d’aria compressa per, appunto, micronizzare
soluzioni o sospensioni).
I liquidi si distinguono in volatili e non volatili (come il mercurio).
Nel primo caso, i legami fra le molecole costituenti il liquido sono deboli, e il liquido ha elevata tensione di vapore; viceversa per i liquidi non volatili.
Vantaggi:
_Molto rapido l’assorbimento dei F a livello alveolare data la sottile (l’epitelio alveolare è monostratificato) nonché elevata superficie di assorbimento (circa 100 mq) e la ricca vascolarizzazione.
_Viene utilizzata nell’anestesia generale
_Utile in situazioni d’emergenza (es ß2–agonisti negli attacchi d’asma).
Svantaggi:
_Scarsa possibilità di regolare la dose di F assunto.
_Irritante (molti F possono risultare irritanti a livello dell’epitelio polmonare).
_Richiede l’applicazione di un apparecchio erogatore (aerosol, nebulizzatore, micronizzatore, per gas).
§
FARMACOLOGIA PERINATALE
(DAL CONCEPIMENTO AL MOMENTO DELLA NASCITA)
MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE IN GRAVIDANZA
Gli effetti dei F assunti in gravidanza sono molto diversi da quelli ottenuti da
F somministrati in condizioni normali. La gravidanza, infatti, modificando ogni fase farmacocinetica, modifica anche la biodisponibilità di un F.
È infine importante aggiungere che quasi tutti i F assunti in gravidanza attraversano la placenta, per cui l’embrione prima e il feto poi, possono essere esposti ai loro effetti farmacologici e tossici.
Nella gestante vengono identificati tre compartimenti indipendenti anche se interagenti:
• Quello materno
• Quello placentare
• Quello fetale
COMPARTIMENTO MATERNO
1_Aumento della gittata cardiaca (almeno all’inizio della gravidanza) con conseguente aumento della concentrazione dello xenobiotico negli organi maggiormente perfusi che sono la placenta e l’utero.
2_Aumento dell’acqua e del fluido extracellulare (fattori che influenzano la distribuzione degli xenobiotici) con conseguente aumento del Vd (ovvero dell’area di distribuzione) dei F idrosolubili.
3_Aumento dei grassi corporei totali (mediamente le donne gravide
depositano 3-4 kg di grasso nei primi sei mesi di gravidanza e quindi
rimosso nell’ultimo trimestre. Ciò significa che aumenta l’area di deposito dei F altamente liposolubili, ma ancor di più, vuol dire che tutte queste sostanze accumulate verranno rilasciate nell’ultimo trimestre di gravidanza il che può provocare una riesposizione del feto e della madre allo xenobiotico.
4_Forte riduzione della concentrazione delle proteine plasmatiche con funzioni di trasporto come l’albumina (ipoalbuminemia) nel compartimento materno che in quello fetale. Questo è importante per il legame tra gli xenobiotici e le Pp poiché una diminuzione di Pp implica di conseguenza un aumento della frazione di F libero nel plasma dato che il legame F-proteico è saturabile oltre che reversibile, e aspecifico.
E ciò è aggravato dalla mobilizzazione del F dai depositi di grasso nell’ultimo trimestre non solo per la riduzione della conc di albumina ma anche per la competizione degli ac grassi liberi con gli xenobiotici per i siti dell’albumina che contribuiscono ad accrescere ancora di più la frazione di F libero. Quindi, con una bassa conc di albumina ed un’ alta conc di xenobiotico libero nel compartimento materno, può determinarsi un accumulo netto della forma non legata nel compartimento fetale.
5_Riduzione dell’attività epatica e di conseguenza della biotrasformazione degli xenobiotici.
6_Aumento del flusso sanguigno a livello della cute e delle mucose; quindi i F applicati localmente vengono assorbiti con maggior rapidità.
7_Aumento della ventilazione (che è il volume di distribuzione dell’aria negli alveoli ovvero il volume d’aria inspirata ed espirata dai polmoni in un minuto) e riduzione dell’ area polmonare il che favorisce l’assorbimento di F volatili, aerosol e particelle sospese attraverso il polmone.
8_Rallentamento dello svuotamento gastrico e del trasporto dei F attraverso il tenue ne consente un più completo assorbimento.
9_ Aumento del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare dal secondo trimestre di gravidanza fino alla fine. Pertanto, l’aumento dell’assorbimento e della distribuzione dei F accompagnato da una diminuita biotrasformazione epatica, che favoriscono il sequestro degli xenobiotici, viene compensato dall’aumento della funzione renale.
COMPARTIMENTO PLACENTARE
La placenta è considerata una membrana lipidica che permette il passaggio di sostanze dal compartimento materno a quello fetale e viceversa.
Quasi tutti i casi in cui un F può nuocere al feto non si riferiscono a una singola somministrazione ma ad un trattamento di almeno alcuni giorni.
Tra i 18 e i 55 giorni successivi al concepimento il feto va incontro all’organogenesi durante la quale si formano i vari organi; un F può provocare anomalie strutturali solo se somministrato durante questo periodo (se somministrato dopo invece, può provocare anomalie fisiologiche).
La velocità di passaggio transplacentare e la quantità di F che raggiunge il feto sono condizionati da:
_Le caratteristiche anatomiche della placenta (cioè dal tipo di placenta)
_Le proprietà chimico-fisiche del F
_Il metabolismo placentare
• Caratteristiche anatomiche della placenta
Sono principalmente due:
_Lo spessore: che separa il sangue fetale da quello materno e che diminuisce col procedere della gravidanza dai 25 ai 2 nanometri in modo da favorire al massimo lo scambio di ossigeno e nutrienti con il feto in accrescimento.
_Il flusso sanguigno: che costituisce il fattore limitante la velocità di attraversamento placentare da parte delle sostanze liposolubili. Mentre le dimensioni della placenta si riducono, il flusso ematico placentare, al contrario, aumenta proporzionalmente alle dimensioni del feto.
• Caratteristiche chimico-fisiche
Anche il passaggio transplacentare come quello per le altre membrane biologiche, dipende dalla liposolubilità e dal grado di ionizzazione del F.
F molto lipofili diffondono facilmente attraverso la placenta e riescono così ad entrare nella circolazione fetale.
Ad esempio, il tiopentale, un F usato comunemente per effettuare il taglio nel parto cesareo, grazie alla sua elevata lipofilia attraversa immediatamente la placenta potendo causare sedazione e apnea al neonato. Mentre, i farmaci altamente ionizzati come succinilcolina e d-tubocurarina, usati anch’essi nel cesareo, grazie alla loro polarità non riescono ad attraversare la placenta facilmente per cui raggiungono il feto a concentrazioni molto basse.
Ma l’impermeabilità della placenta ai composti polari non è assoluta in quanto
può essere superata con alti gradienti di concentrazione materno-fetali grazie ai quali si può avere anche l’assorbimento di sostanze polari.
[ I barbiturici sono ipnoinduttori e degli anticonvulsivanti e, data l’elevata lipofilia, attraversano tutte le membrane senza difficoltà, compresa quella placentare.
Mostrano una scarsa affinità per le plasmaproteine. Il catabolismo dei barbiturici avviene tramite processi di ossidazione epatica effettuati dal sistema del citocromo P450. I cataboliti ossidati idrofili vengono infine eliminati tramite l’emuntorio renale.
Si dividono in base alla durata d’azione che, per il tiopentale, PENTOTHAL® , è immediata, cioè ultrarapida, per il pentobarbital è breve e per il fenobarbital è lunga.
L’effetto repentino e la brevissima durata d’azione del tiopentale dipendono dalla più elevata liposolubilità della classe a cui appartiene, proprietà che, da un lato favorisce il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica e, nel caso della gravidanza, attraverso la membrana placentare, ma dall’altro ne condiziona una rapida redistribuzione al tessuto adiposo, laddove il composto viene sequestrato, con conseguente caduta dei livelli plasmatici ed il relativo esaurirsi dell’effetto. ]
Il passaggio dei F liposolubili dal compartimento materno a quello fetale avviene per diffusione semplice (molecole lipofile non ionizzate al pH fisiologico) mentre il trasporto attivo e quello facilitato interessano sostanze endogene.
Come abbiamo già detto, il passaggio transplacentare è condizionato dalla liposolubilità e dalla ionicità, ma dobbiamo aggiungere, anche dal peso molecolare. Più esattamente è meglio dire che per quanto riguarda il passaggio di molecole idrofile (e quindi polari), questo è influenzato sia dal PM che dal legame con le Pp. Mentre, il passaggio di molecole lipofile dipenderà strettamente dal flusso ematico.
Nel primo caso, molecole idrofile passeranno trasportate dell’acqua per diffusione attraverso i pori e in stretta relazione col proprio PM (solo se < 500 dalton o u.m.a.). ciò è importante ad es nella scelta dell’eparina come anticoagulante nelle donne in gravidanza. Poiché l’eparina è una molecola polare e di grandi dimensioni, non è in grado di attraversare la placenta e questo la fa’ preferire al warfarin che al contrario, attraversa facilmente la placenta ed è quindi teratogeno per l’embrione durante il primo trimestre di gravidanza. Pertanto l’eparina rappresenta il F di scelta in donne gravide che necessitano un trattamento anticoagulante.
Mentre, riguardo alla dipendenza dal legame con le Pp:
Se il F è ionizzato, il suo passaggio attraverso la placenta sarà lento non solo per la sua polarità ma che per il suo legame alle Pp materne che rappresentano in questo caso un ulteriore ostacolo in quanto i F non si legano al sangue materno e fetale con la stessa affinità: il legame del farmaco con le proteine plasmatiche materne è maggiore di quello con le proteine fetali. Ciò implica che, se è maggiore il legame con le proteine materne, sarà minore la quantità di farmaci che passa al feto (e viceversa).
Riguardo ai F liposolubili invece, diffondono facilmente attraverso le membrane placentari così che il legame del F alle Pp non rappresenta alcun ostacolo al raggiungimento dell’equilibrio perché più F diffonde attraverso la membrana e più F si libera dal legame con le Pp; questo ci dice che tali F dipendono dal flusso ematico perché, se abbondante, permetterà una loro maggior distribuzione e viceversa.
In base alla sua liposolubilità uno xeno biotico attraversa la placenta in 4 diversi modi principali:
_Molecola originaria è liposolubile: attraversa la placenta senza difficoltà. Se la molecola originaria produce direttamente metaboliti polari, questi non riescono a passare dal compartimento materno attraverso la placenta e vengono escreti dalla madre.
_Se la molecola originaria produce prima metaboliti non polari nella I fase del metabolismo e poi metaboliti polari nella II fase, succederà che la molecola originaria e i suoi metaboliti non polari riusciranno a passare la placenta mentre, i metaboliti polari prodotti dall’ulteriore biotrasformazione rimarranno confinati nel compartimento materno e poi eliminati.
_Sempre in base alla liposolubilità della molecola è possibile che questa, passando nel compartimento fetale, venga qui metabolizzata dando metaboliti non polari che possono così raggiungere un equilibrio con quelli materni. Ottenendo da questi, metaboliti polari i quali non potranno diffondere l’uno nel compartimento dell’altro, e dato che nella madre questi possono essere eliminati, risulterà un accumulo di metaboliti polari nel compartimento fetale.
_Nel caso in cui invece la molecola originaria sia già polare, questa non potrà né passare la placenta e nemmeno dovrà essere metabolizzata (visto che è già polare di suo) per cui verrà escreta immodificata nelle urine del compartimento materno.
• Metabolismo placentare
La placenta ha la funzione di essere sia una barriera semipermeabile (permeabile per le sostanze liposolubili e impermeabile per quelle idrosolubili con PM < 500) sia un organo metabolico per alcuni F che la attraversano; infatti vi sono tanti enzimi metabolici come monoaminossidasi (MAO) e colinesterasi che metabolizzano i composti vasoattivi materni (adrenalina, noradrenalina e acetilcolina) ma anche altri enzimi microsomiali in grado di ossidare, ridurre e coniugare diversi F.
la capacità metabolica della placenta è minima rispetto a quella fetale, a meno che la madre non si esponga ad agenti inducenti come il fumo che, per l’appunto, aumentano l’attività enzimatica.
I F che attraversano la placenta entrano nella circolazione fetale attraverso la vena ombelicale dalla quale, circa il 60% passa necessariamente dal fegato per poter raggiungere la circolazione sistemica mentre il resto del sangue evita il fegato e subentra subito nella circolazione sistemica. Come sappiamo, il sangue contenuto nelle arterie ombelicali è sangue deossigenato pronto ad essere introdotto nel compartimento materno per essere depurato e riossigenato ma spesso capita che venga deviato dalla placenta e reintegrato nella vena ombelicale da dove ritorna al fegato fetale.
COMPARTIMENTO FETALE
Gli xenobiotici che attraversano la placenta entrano nella circolazione fetale attraverso la vena ombelicale. Il fegato fetale è il primo organo che i F incontrano in quanto si trova in mezzo tra la vena ombelicale e la vena cava inferiore così che i F che superano la placenta devono necessariamente attraversare il fegato fetale prima di raggiungere la circolazione sistemica.
Il liquido amniotico, tra le tante funzioni, riveste anche quella di serbatoio di xenobiotici i quali vengono poi allontanati dal liquido amniotico per captazione da parte del feto seguita dalla distribuzione nei vari organi fetali e terminando con la filtrazione ad opera dei reni fetali da cui si giunge all’eliminazione di questi nel compartimento materno tramite l’arteria ombelicale che fuoriesce dal compartimento fetale e placentare.
Occorre anche dire che l’epidermide del feto è molto permeabile fino al V mese il che significa che fino ad allora avvengono continui scambi tra il liquido amniotico e il corpo fetale e gli stessi xenobiotici accumulati nel liquido amniotico subentreranno nel feto. Dopo il V mese però, l’epidermide fetale si cheratinizza e questo diventa un limite agli scambi tra il liquido amniotico e quello extracellulare fetale; da qui l’entrata degli xenobiotici nel liquido amniotico dipende dalla capacità di escrezione delle urine fetali.
Il sangue proveniente dalla vena ombelicale è carico di ossigeno e nutrienti e, se assunti, anche di F e passa nel fegato fetale.
Una volta arrivato al feto, il F subisce sia una diluizione, ad opera del liquido amniotico, che una biotrasformazione epatica, con formazione di metaboliti anche tossici.
[ Un elemento che svolge importanti funzioni durante la gravidanza è il liquido amniotico che si forma all’interno dell’utero dalla seconda settimana di gravidanza, di norma è incolore ed ha la funzione prevalente di proteggere l’embrione dai traumi di natura meccanica.
Il liquido amniotico durante la gravidanza mantiene costante la temperatura interna al sacco amniotico. Innesca le funzioni intestinali e respiratorie del feto che lo ingerisce e lo inala. Mentre durante il travaglio stimola la dilatazione dell’utero e durante l’espulsione, favorisce la fuoriuscita del piccolo. ]
Accumulo selettivo di F in determinate strutture fetali:
_Tetracicline, che si accumulano nelle ossa e negli abbozzi dentari
_F antitiroidei come il Tiouracile che si accumulano nella tiroide e possono dare ipotiroidismo iatrogeno e cretinismo.
_Antipsicotici fenotiazinici come la clorpromazina, antidepressivi triciclici come l’amitriptilina e antimalarici come la clorochina, si accumulano negli occhi e possono provocare gravi patologie alla retina.
IL PERIODO FETALE E NEONATALE E’ DETTO PERIODO PERINATALE!!!
DA QUI PRENDE IL NOME LA FARMACOLOGIA PERINATALE!!!!
POI VI E’ LA FARMACOLOGIA PEDIATRICA !!!!
INFINE LA FARMACOLOGIA GERIATRICA!!!!
NB: il primo trimestre di gravidanza è importante per l’organogenesi.
[ Cominciamo con i Teratogeni umani conosciuti:
_ACE inibitori
_Metotrexato/Antineoplastici
_Androgeni
_Warfarin
_DES Isotrentinoina (antiacne)
_Lithium (D) (difetti cardiaci)
_Fenitoina
_Acido Valproico
_Tetraciclina
_Talidomide ]
TERATOGENESI
Teratogeni sono gli effetti negativi prodotti sull’embrione.
Tali effetti possono essere sia reversibili che irreversibili; questi ultimi possono essere embrioletali (aborto spontaneo o nascita del bambino morto), e quindi essere effetti incompatibili con la vita, oppure teratogeni (determinando delle anomalie strutturali e/o funzionali).
PERIODO DI ESPOSIZIONE
Rispetto agli adulti, gli organismi in via di sviluppo subiscono rapidi e complessi cambiamenti in un tempo relativamente breve. Gli stadi di sviluppo che rendono un organismo suscettibile ad un tossico sono, il periodo precedente l’impianto e il periodo embrionale, fetale eneonatale.
SADI DELL’EMBRIOGENESI O SVILUPPO EMBRIONALE
La cellula uovo fecondata è chiamata zigote ed è una cellula che, attraverso processi di divisione, differenziamento e accrescimento, dà origine al nuovo individuo.
Gli stadi di sviluppo embrionale sono quattro:
1_Periodo blastemico (o preimpianto): che va dal giorno del concepimento
alla III settimana di gestazione. È caratterizzato dalla formazione della morula e della blastula. Inizia lungo la tuba di Falloppio e comporta numerose divisioni cellulari dello zigote: Dapprima si forma un ammasso tondeggiante pieno di cellule (morula), poi una struttura cava all'interno (blastocisti), che aderisce all'utero e si annida nell'endometrio. In questa fase non si ha accrescimento, ma solo una riorganizzazione interna delle cellule. Nella morula si differenziano due popolazioni cellulari, il trofoblasto e la massa cellulare interna (ICM). Quest' ultima darà origine all'embrione e a pochi annessi embrionali quali il sacco vitellino. Il trofoblasto invece prenderà parte alla formazione della placenta. Con la formazione della blastocisti si assiste a un notevole aumento della divisione cellulare.
IMPORTANTE: In questo stadio l’assunzione di xenobiotici ha effetti di tutto (aborto spontaneo) o nulla.
2_Periodo embrionale: che va dalla fine della III settimana all’ VIII.
È caratterizzato dalla gastrulazione, dall’organogenesi e dallo sviluppo della circolazione sanguigna.
La gastrulazione è la formazione della gastrula, cioè di quelle cellule che formano tre strati di tessuto, detti foglietti embrionali: ectoderma, endoderma e mesoderma (da questi ultimi traggono origine tutti i tessuti).
L'organogenesi è l'insieme dei processi di formazione degli organi nell'embrione a partire dai tre foglietti embrionari (cioè dalla gastrula).
Questa fase porta a termine il periodo di sviluppo embrionale (che va dalla seconda settimana al quarto mese di gravidanza) in quanto si risolve con l’evoluzione dell’embrione in feto!
IMPORTANTE: In questo stadio, in cui l’embrione va incontro a rapide e profonde modificazioni, i farmaci hanno un effetto più teratogeno che letale nei confronti dell’embrione; causano quindi malformazioni che sono diverse a seconda delle varie fasi di differenziamento in cui si trovano i vari organi.
• Inoltre hanno un ruolo importante quattro membrane, chiamate annessi embrionari, che nutrono e proteggono l'embrione.
Annessi embrionali e placenta: Amnios: Avvolge l’embrione e lo racchiude in un sacco pieno di liquido (il liquido amniotico). Sacco vitellino: che fornisce sostanze nutritive all’embrione fino alla completa formazione della placenta. Corion: formato da sottili estroflessioni, i villi coriali, a contatto con l’endometrio. Allantoide: estroflessioni dell’intestino embrionale che si fonde con i villi coriali vascolarizzandoli.
La placenta è l'organo attraverso cui l'ossigeno e le sostanze nutritive passano dal sangue materno a quello fetale. È costituita da tessuti fetali (villi coriali e parte dell'allantoide) e materni (endometrio): i vasi sanguigni dell'endometrio si rompono e formano delle lacune nelle quali si raccoglie il sangue materno e in cui penetrano i villi coriali; all'interno di questi ultimi si ramificano i vasi sanguigni del cordone ombelicale (due arterie e una vena ombelicale fetale). In questo modo il sangue materno e quello fetale non si mescolano, ma i rispettivi vasi sanguigni scorrono abbastanza vicini da consentire il passaggio di nutrienti, ossigeno e prodotti di rifiuto.
La placenta svolge anche un importante ruolo protettivo contro batteri e virus: gli anticorpi materni la attraversano e proteggono il feto, fornendogli un'immunità passiva che permane anche per qualche mese dopo la nascita. Infine, la placenta secerne ormoni che controllano il decorso della gravidanza fino alla nascita.
3_Periodo fetale: Che va dall’VIII settimana fino al termine della gravidanza.
Tale periodo è caratterizzato dalla maturazione degli organi.
IMPORTANTE: In questo stadio i farmaci possono provocare malformazioni fisiche, alterazioni funzionali, ritardo della crescita.
4_Parto: fase in cui possono insorgere disturbi di adattamento funzionale dovuti all’impiego di farmaci al momento del parto.
Il primo trimestre è la fase più importante per il successivo proseguimento della gravidanza.
Durante le prime otto settimane di gravidanza cominciano a formarsi il cuore, il cervello, i reni, i polmoni, e altri organi, comincia anche a formarsi lo scheletro.
Durante le prime otto settimane di gravidanza cominciano a formarsi il cuore, il cervello, i reni, i polmoni, e altri organi, comincia anche a formarsi lo scheletro.
I primi mesi di gravidanza sono molto importanti per lo sviluppo embrionale perché è in questo momento che l’embrione comincia ad assumere quella che poi sarà la fisionomia definitiva.
Nel primo trimestre di gravidanza l’embrione è più vulnerabile all’ azione di agenti esterni proprio per la crescita rapida di tutte le cellule e l’unica difesa sono le difese e i comportamenti quotidiani della madre.
Almeno tre fattori contribuiscono a questa aumentata suscettibilità:
_L’alto tasso di replicazione cellulare
_La bassa immunocompetenza
_Lo sviluppo e l’aumento degli enzimi in grado di biotrasformare gli xenobiotici
RELAZIONE DOSE-RISPOSTA
I principali effetti legati all’esposizione perinatale (organogenesi) sono:
_Embrioletalità
_Ritardo della crescita
_Malformazioni
La correlazione tra questi tre eventi varia in relazione a :
_Tipo di agente
_Tempo di esposizione
_Dose
Principalmente vi sono tre quadri dose-risposta:
A) Grafico in cui la curva delle malformazioni e quella del ritardo è lontana da quella della letalità; il che significa che alcuni agenti tossici possono causare alterazioni a dosi che non determinano embrioletalità. Se la dose però supera quella che determina le malformazioni, si troverà in prossimità della curva che determina l’embrioletalità e quindi determinerà la morte dell’embrione. Una risposta con un andamento di questo genere è rara ed è propria di agenti con un elevato potere teratogeno (es i glucocorticoidi).
B) È la curva dose-risposta più frequente (infatti la maggior parte delle sostanze teratogene produce un quadro dose-risposta di tipo B) e dà embrioletalità, malformazioni e il ritardo della crescita dei feti sopravvissuti. Un esempio di xenobiotici coinvolti riguarda gli antitumorali come gli antialchilanti.
C) Il terso caso prevede un ritardo della crescita ed embrioletalità senza la presenza di malformazioni. Il ritardo nell’accrescimento riguarda i feti sopravvissuti e gli agenti che producono questo quadro sono ritenuti embriotossici (se non uccidono l’embrione e ne inducono il ritardo della crescita fetale) o embrioletali ma mai teratogeni.
ADESSO AFFRONTEREMO LA TERATOGENESI IN MODO ORDINATO TRATTANDO I VARI ARGOMENTI IN SUCCESSIONE:
1• Meccanismi di teratogenesi
2• Manifestazioni teratogene
3• Agenti teratogeni
4• Effetto legato alla dose
I MECCANISMI DI TERATOGENESI
In che modo l’assunzione di xenobiotici o l’esposizione ad agenti fisici si traducono in difetti alla nascita?
Gli effetti teratogeni derivano essenzialmente da alterazioni del ciclo cellulare e alterazioni dell’apoptosi che giocano ruoli critici nella normale morfogenesi. Infatti nell’embrione esiste un delicato equilibrio fra proliferazione, differenziazione cellulare e apoptosi.
È proprio il danno al DNA che è responsabile delle alterazioni del ciclo cellulare e dell’apoptosi indotti da xenobiotici sulle cellule in momenti specifici.
I meccanismi di teratogenesi comprendono :
Mutazioni nelle varie fasi del ciclo cellulare (questo ad opera principalmente degli antineoplastici) come le mutazioni dei vari geni che controllano il ciclo, rotture cromosomiali, alterazioni mitotiche, inibizione di enzimi; da ciò deriva tutta una serie di mutazioni del DNA.
Nel dettaglio:
_Riduzione o blocco della proliferazione cellulare con conseguente alterato o mancato sviluppo di organi o tessuti.
Ciò riguarda alterazioni nella replicazione del DNA o nella sua trascrizione.
Es: Agenti antineoplastici come agenti alchilanti etc..
_Alterazioni della differenziazione cellulare, cioè alterazioni di quelle cellule che danno origine ai tessuti embrionali con conseguente alterazione dei tessuti risultanti.
Le sostanze coinvolte inducono una serie di malformazioni generalmente nel periodo dell’organogenesi; ogni agente si comporta con uno specifico meccanismo d’azione.
Es: elevati livelli sierici di glucocorticoidi producono un’inibizione significativa della crescita delle cellule mesenchimali mascellari (palatoschisi: mancata chiusura della cavità orale superiore).
L’acetazolamide (diuretico inibitore dell'anidrasi carbonica) induce malformazione degli arti.
_Inibizione enzimatica: il 5-FU (5-fluoro-uracile) e il metotrexato (MTX) sono antimetaboliti usati come antitumorali. Due sono i meccanismi generali:
1) L’antimetabolita si sostituisce al metabolita naturale venendo incorporato al suo posto all’interno del DNA o dell’RNA e causando così lo sviluppo di un DNA alterato. Es la 5-FU che, tramite un meccanismo d’azione, viene sfruttata come antifungino in quanto è incorporata nell’RNA della cellula fungina al posto del normale acido uridilico da cui deriva poi l’uracile. Da ciò risulta un RNA alterato e di conseguenza un altrettanto alterato DNA.
2) Compete col substrato per legarsi con un enzima chiave. Es:
La 5FU che, tramite un meccanismo d’azione, viene sfruttata come antineoplastico in quanto potente in inibitore della timidi lato sintasi, enzima chiave per la biosintesi della timina.
O anche il MTX, che è l’antagonista competitivo (ovvero l’analogo strutturale) del diidrofolato, lega la diidrofolato reduttasi, enzima che converte il diidrofolato in tetraidrofolato (il metabolita attivo), inattivandola. Di conseguenza non si forma il tetraidrofolato e nemmeno la guanina.
_Mutazioni genetiche come l’alterazione dei meccanismi di apoptosi (morte programmata) che possono essere all’origine di malformazioni fetali a causa della mancata eliminazione di cellule “temporanee” le quali, una volta svolta la loro funzione, dovrebbero andare incontro ad apoptosi. Ad es: durante l’embriogenesi le cellule tra le dita muoiono per staccare le dita tra loro.
II MANIFESTAZIONI TERATOGENE
_Morte dell’embrione (aborto)
_Malformazione
_Disordini funzionali
_Ritardo della crescita intrauterino o fetale (è la stessa cosa)*
_Disturbi di adattamento (al momento del parto)
*Si definisce ritardo di crescita una situazione in cui il peso fetale è inferiore rispetto a quello che dovrebbe avere in quel preciso periodo gestazionale. Quindi s’intende più precisamente una crescita fetale rallentata rispetto ai controlli precedenti.
Si distinguono:
Cause materne:
• alcool, fumo, droghe, farmaci
• anemia grave
• malnutrizione
• malattie cardiache e renali
• malformazioni uterine
• placenta previa*
• ipertensione cronica e gestazionale**
• infezioni (citomegalovirus, toxoplasmosi)
Cause fetali:
• insufficienza placentare
• disordini genetici ed alterazioni cromosomiche
• anomalie congenite
* Una placenta anomala viene definita previa nei casi in cui si sviluppa nella parte bassa dell'utero (davanti all'apertura del collo dell'utero, posizionata al di sotto del bambino), ostruendo parzialmente o totalmente l'uscita del feto verso il canale del parto. In caso di placenta previa, a causa della sua anomala posizione, questa tende a distaccarsi prematuramente, causando in alcuni casi emorragie imponenti, e mettendo in pericolo la salute della mamma e del bambino.
** L'ipertensione gestazionale materna ed il ritardo di crescita fetale rappresentano diverse manifestazioni di una malattia comune: l'insufficienza placentare, a volte definita difetto di placentazione. Durante il proprio sviluppo la placenta invade la parete delle arterie materne che portano sangue all'utero trasformandole in vasi più grandi e meno rigidi in grado di aumentare l'apporto di ossigeno e nutrienti al feto.
Quando questo processo non avviene correttamente una placenta inadeguata alle necessità del feto determina ritardo di crescita. Sul versante materno, ad un iniziale tentativo di compenso con un aumento di pressione arteriosa per incrementare l'afflusso di nutrienti, può far seguito un danno vascolare non solo utero-placentare, ma multiorgano con sviluppo di preeclampsia (ipertensione e proteinuria - proteine nelle urine- ) con rischi per la salute sia materna che fetale.
Si può avere morte dell’embrione:
• Dopo somministrazione di antitumorali o di ampie dosi di antibiotici che bloccano la sintesi proteica
(che sono:
_aminoglicosidi come la streptomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina -> inibiscono la sub unità 30 S del ribosoma
_tetracicline -> -> inibiscono la sub unità 30 S del ribosoma
_macrolidi come l’eritromicina e suoi derivati: claritromicina e azitromicina -> inibiscono la sub unità 50 S del ribosoma
_lincosamidi come la clindamicina -> inibiscono la sub unità 50 S del ribosoma
_cloramfenicolo -> inibisce la sub unità 50 S del ribosoma)
• In seguito ad emorragie dovuta all’assunzione di antagonisti della vitamina K (cioè di anticoagulanti come il warfarin)
• Per lunga esposizione agli anestetici generali (causa dell’elevata % di aborti in donne anestetizzate)
• Nelle fumatrici aumenta la mortalità perinatale e raddoppia la % degli aborti.
Malformazioni:
Possono essere distinte in “maggiori” e “minori”.
Una malformazione maggiore è quella che:
_Mette a rischio la vita del feto prima, o dell’individuo poi.
_Richiede interventi chirurgici alla nascita (es: spina bifida e palatoschisi)
_Si manifesta con danni fisici e funzionali gravi (es: mancanza o ridotto sviluppo degli arti).
Una malformazione minore è quella che include cambiamenti morfologici non gravi per l’individuo sia dal punto di vista sanitario che estetico.
Disordini funzionali:
Sono dovuti generalmente a una terapia ormonale nella fase più avanzata della gravidanza.
_Androgeni e progestinici possono portare sia alla mascolinizzazione del feto femminile sia a cardiopatie che ad alterazioni ossee.
_Il dietilstilbestrolo (estrogeno di sintesi) può causare adenocarcinoma vaginale in ragazze di 15 nate da madri che hanno assunto questo farmaco.
_La streptomicina può indurre ototossicità per l’accumulo di aminoglicosidi nell’orecchio; un uso prolungato può indurre sordità.
Riduzione della crescita:
_Agenti antineoplastici e dosi elevate di corticosteroidi, come ad es il cortisolo, e di salicilati, come l’aspirina, provocano un ritardo generale nello sviluppo.
_Terapie croniche con antipertensivi come propranololo (un ß-bloccante) e diuretici per insufficiente formazione della placenta.
[Bisogna sapere che l'ipertensione in gravidanza è frequente causa di mortalità materna e perinatale. Tuttavia, poiché i farmaci antiipertensivi possono attraversare la placenta ed avere effetti avversi sul feto, qualsiasi trattamento va attentamente valutato.]
_Le tetracicline inibiscono lo sviluppo delle ossa lunghe.
_In donne alcolizzate e/o fumatrici il ritardo della crescita è particolarmente evidente.
Disturbi di adattamento (al momento del parto o giorni prima di questo):
Tali disturbi possono essere causati da molti farmaci impiegati al momento della nascita, che riescono ad attraversare facilmente la barriera placentare.
Il più diffuso è la depressione respiratoria (ventilazione insufficiente che si realizza con la mancata attività dei centri respiratori, in pratica il feto non respira e l’effetto tossico che può derivare è la morte).
Questa può essere indotta da:
_Scopolamina se associata alla morfina (un analgesico narcotico) per la sedazione del parto (cioè per un parto indolore); oggi è stata accantonata perché considerata troppo pericolosa sia per il feto che per la madre (sulla quale questa accoppiata induce amnesia, ovvero perdita della memoria a lungo termine).
_I barbiturici (sedativi non benzodiazepinici).
_Le fenotiazine (neurolettici/antipsicotici/tranquillanti maggiori) sono i sedativi più usati in ostetrica. Di questa classe di F sono preferite la promazina e la prometazina perché deprimono poco la respirazione e non influenzano la motilità uterina.
_Anestetici locali come lignocaina, mepivacaina utilizzati per inibire le vie sensitive della zona pudenda col risultato di provocare nel feto oltre che depressione respiratoria anche bradicardia.
Altri disturbi di adattamento si spiegano con il perdurare degli effetti già indotti in utero:
_Sindrome grigia da cloramfenicolo caratterizzata dal colorito grigio della cute, dalla mancata assunzione di latte, da vomito, da una respirazione irregolare, spesso frenetica, da periodi di cianosi e da feci molli e verdastre;
è dovuta alla mancata glucuroconiugazione del cloramfenicolo da parte delle glucuronil-transferasi epatiche non completamente sviluppate e dalla ridotta escrezione renale del F libero, anch’essa dovuta ad una non ancora ben sviluppata attività renale.
_Scarsa capacità di termoregolazione e sonnolenza indotta dagli antipertensivi
assunti negli ultimi periodi di gestazione da madri ipertese.
_Insufficienza corticosurrenale indotta da eccessive dosi di glucocorticoidi: è caratterizzata da iponatriemia e conseguente disidratazione poi anche da ipotensione e letargia.
III AGENTI TERATOGENI
1) Fisici (es: radiazioni)
2) Biologici (batteri, virus, protozoi…)
3) Età, comportamento e patologie della madre.
4) Chimici* (xenobiotici, metalli, pesticidi…)
*per quanto riguarda i F, la risposta all’effetto teratogeno varia in relazione alla:
_dose, alla
_durata dell’esposizione, e alla
_entità dell’esposizione
NB: Anche la dieta è importante: fondamentalmente non deve mancare di vitamina D (rachitismo fetale), E, e vitamine del gruppo B come la vit B12 e la
vit B9 (ac folico), infine Sali minerali come Ferro, Calcio e Iodio!
1) Agenti fisici:
Radiazioni a scopo terapeutico e non: Indagini diagnostiche con iodio radioattivo (in caso di patologie alla tiroide) ; armi atomiche.
L’ esposizione dell’embrione a radiazioni ionizzanti può provocare morte uterina o effetti teratogeni (malformazioni).
2) Agenti biologici:
_Virus della rosolia (un Rubivirus)
_Citomegalovirus un Herpesvirus, che provoca “infezioni da citomegalovirus”)
_Treponema pallidum (il batterio che causa la Sifilide)
_il protozoo della Toxoplasmosi (Toxoplasma)
QUESTI SARANNO TUTTI TRATTATI NELL’ARGOMENTO “F PER CURARE IL FETO”.
3) Attinenti alla madre:
_Età: L’incidenza di malattie congenite è bassa in madri dai 25 a 29 anni mentre aumenta significativamente quando l’età è inferiore ai 20 anni o superiore ai 35.
_Cattiva condotta: fumatrici accanite e alcolizzate.
• ALCOOL
L’assunzione cronica ed eccessiva di alcol da parte di donne in gravidanza può condurre alla cosiddetta “πindrome Alcolica Fetale (FAπ)” che consiste
in malformazioni quali:
_Ritardo mentale
_Ritardo della crescita
_Microencefalia
Per non parlare dell’aumento degli aborti spontanei e della compromissione del Sistema Immunitario del neonato.
I danni arrecati dall’alcool sono dovuti al suo effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare dell’embrione nell’organogenesi ma anche alla malnutrizione fetale per danno,sempre da parte dell’alcool, alla placenta.
Infatti l’etanolo attraversa facilmente la placenta raggiungendo elevate concentrazioni a livello embrionale e fetale e persistendo parecchie ore dopo l’assunzione.
• FUMO DI SIGARETTA
Il fumo in gravidanza aumenta la mortalità perinatale (aborto) e il numero dei parti prematuri; ma l’effetto principale sul feto è il ritardo della crescita: si stima che, a seconda del numero di sigarette fumate, il peso fetale possa ridursi anche di mezzo chilo rispetto a quello delle donne non fumatrici. Infatti una è stato dimostrato che la riduzione del numero di donne non fumatrici ha portato a un non indifferente aumento del peso medio dei neonati.
Le componenti della sigaretta che ci interessano farmacologicamente sono :
la nicotina e il monossido di carbonio.
Nell’uomo il fumo di sigaretta porta a una riduzione dose-dipendente del numero e della fertilità degli spermatozoi.
Nei bambini nati da madri fumatrici vi è una più alta % di morte improvvisa nella culla e di apnea della prematurità.
• Per quanto riguarda il monossido di carbonio: I suoi effetti sul feto sono dovuti alla ridotta cessione di ossigeno ai tessuti conseguente all’affinità dell’emoglobina per il CO che è 100 volte superio a quella che ha per l’O !! per cui, se l’emoglobina non cede ossigeno al feto, questo va in ipossia per la formazione di carbossiemoglobina (Hb-CO). Tali alterazioni dell’ossigenazione fetale prodotte da CO si accordano col danno cerebrale fetale, con l’alta incidenza di aborti spontanei e con la nascita di neonati a sotto peso.
• Per quanto riguarda la nicotina: è la maggiore responsabile di parti prematuri in quanto si concentra nel compartimento fetale più che in quello materno e induce il tempestivo distacco della placenta.
Alcuni degli effetti del fumo di sigaretta sul feto sono potenziati dalla contemporanea assunzione di caffeina.
_Patologie: diabete e disordini tiroidei:
DIABETE
Quadro morboso che peggiora in gravidanza per la diminuita tolleranza al glucosio che si registra anche in donne normali. In donne diabetiche è più alto il rischio di malformazioni, aborti e mortalità neonatale .
PATOLOGIE TIROIDEE
• IPOTIROIDISMO
Donne gravide affette da ipotiroidismo mettono il feto a rischio di distacco placentare, nascita di feto morto, malformazioni e danneggiamento del SNC fetale.
La cura è la stessa anche in gravidanza e cioè mediante somministrazione
L-Tiroxina che ha un’emivita lunga abbastanza da dover essere somministrata una volta al giorno.
• IPERTIROIDISMO
In questo caso si può avere distacco della placenta (e conseguente parto prematuro) e aborto spontaneo.
Trattamento terapeutico in tre modalità:
_Somministrare F antitiroidei per bloccare la sintesi di ormoni tiroidei così da eliminare l’eccesso. Es Tionamidi quali Carbimazolo, Metimazolo e Propiltiouracile (PTU) che bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei mediante inibizione dell’incorporazione dello ioduro nei residui di tireoglobulina. La PTU addirittura riesce anche inibire l conversione di T4 a T3 nei tessuti periferici. L’assunzione di dosi terapeutiche di Tionamidi in gravidanza non nuoce al feto perché non dà alcun effetto teratogeno.
Per il trattamento di alcune manifestazioni dell’ipertiroidismo (es la tachicardia) vengono impiegati anche ß-bloccanti come propranololo e atenololo.
_Eliminare il tessuto iperfunzionante con lo iodio radioattivo (isotopo 131) MA questo è assolutamente controindicato in gravidanza perché può provocare mutazioni genetiche.
_Tiroidectomia, ovvero l’asportazione chirurgica del tessuto tiroideo in eccesso. Ma questo è pur sempre un intervento e quindi è anche una cosa a cui si ricorre in casi estremi e cioè laddove le tionamidi non possono essere assunte o in casi di ipertiroidismo grave.
[ Gli ormoni tiroidei sono necessari per:
_Lo sviluppo del SNC nel feto e nel neonato.
_Lo sviluppo dello scheletro fetale.
_La maturazione dei vari organi nonché l’accrescimento corporeo del bambino
_L’azione termogenetica (produzione di calore da parte dell’organismo): aumentano il consumo di ossigeno a riposo innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano.
_Gli effetti sul metabolismo glucidico: favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi.
_Altri effetti metabolici: gli ormoni tiroidei aumentano la motilità intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocobalamina (vit. B12) e del ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina (ormone prodotto dai reni grazie al quale vengono formati i globuli rossi), il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH -Growth hormone- conosciuto anche come ormone della crescita).
_La lipolisi e la lipogenesi: gli ormoni tiroidei stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo).
_Sintesi proteica: gli ormoni tiroidei aumentano la sintesi proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare).
_Effetti sul sistema cardiovascolare: gli ormoni tiroidei aumentano la contrattilità miocardica (effetto ionotropo positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca. ]
4) Agenti chimici:
Xenobiotici:
_Farmaci per curare la madre*
_Farmaci per curare il feto o il neonato (Farmacologia perinatale)
_Farmaci per curare il bambino (Farmacologia pediatrica)
* tra i tanti F vedremo anche quelli da usare in patologie quali diabete e ipo- e iper-tiroidismo!