Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Università di Farmacia

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Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Messaggioda Royalsapphire » 28/10/2013, 8:50



LA FARMACOCINETICA


La farmacocinetica studia la velocità con la quale decorrono i processi (di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) da cui dipende la variazione quantitativa, nel tempo , della conc plasmatica di un F.
Lo studio della velocità di un processo porta alla distinzione tra la cinetica di ordine zero e quella di prim’ordine. La filtrazione glomerulare, ad esempio, segue una cinetica di ordine zero.



ASSORBIMENTO DEI FARMACI

L’assorbimento di un F è determinato da:
_Dalle caratteristiche chimico-fisiche del F
(PM, coefficiente di ripartizione, grado di ionizzazione e affinità con le Pp)
_Dalle caratteristiche della via di somministrazione
(costituzione, dimensioni, e condizioni della superficie assorbente, flusso ematico).
_Dalla tipologia della forma farmaceutica


CONCETTI RELATIVI ALLE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE DEL F

Gli ostacoli che il F deve superare per interagire col sito bersaglio sono, da una parte, le membrane biologiche delle varie cellule che, come sappiamo, sono impermeabili all’acqua e alle sostanze idrofile mentre si lasciano attraversare dalle sostanze lipofile, e dall’altra, il liquido extracellulare, il cui attraversamento è invece più facile per le sostanze idrosolubili.





[ I liquidi che compongono il nostro corpo possono essere distinti in:
_liquido extracellulare
_liquido intracellulare

§ Il liquido extracellulare è diviso in quattro compartimenti:
interstiziale
sanguigno
linfatico
transcellulare

¤ Il liquido interstiziale è quello che circonda le cellule del corpo.

¤ Il liquido transcellulare è la somma di diversi compartimenti idrici (il liquido intraoculare, quello sinoviale, cerebro-spinale, pleurico, pericardico e peritoneale) ed è in collegamento sia con il plasma che con lo spazio interstiziale. Anche i liquidi fanno parte dell’acqua transcellulare;

§ Il liquido intracellulare (LIC) è l'acqua contenuta all’interno delle cellule.

Per volume, il LIC forma il più grande compartimento idrico del corpo; per cui tutta l'acqua di cui siamo composti è contenuta, per la gran parte, all'interno delle nostre cellule. ]


Il passaggio attraverso la membrana plasmatica si può verificare in base a vari meccanismi che entrano in gioco a seconda delle diverse caratteristiche chimico-fisiche del F.

¤ Il meccanismo più frequentemente utilizzato dai F per attraversare le membrane plasmatiche è la diffusione semplice la cui velocità dipende dal gradiente di concentrazione del F ai due lati della membrana e dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua che, nel caso dei F che sono acidi e basi deboli, dipende strettamente dal pH dell’ambiente e dal pka del F stesso*. Questo meccanismo infatti, viene sfruttato esclusivamente dai F liposolubili che sono in grado di attraversare (sciogliersi) il doppio strato fosfolipidico della membrana, ovvero da F che presentano un alto coeff di rip. non richiede energia poiché consente al F di spostarsi dall’ambiente più concentrato a quello meno conc ed è governato dalla legge di Fick.



* Essendo elettroliti deboli, i F si trovano in equilibrio tra la forma in dissociata e quella dissociata (cioè ionizzata) in proporzioni diverse a seconda della costante di dissociazione in acqua del F, il pka, in rapporto al pH dell’ambiente in cui si trova il F. solo la quota in dissociata è sufficientemente liposolubile per passare attraverso le membrane biologiche per diffusione passiva.
La pka è una costante caratteristica di ogni F ed esprime quel valore di pH al quale il F sarà dissociato e indissociato al 50%.

¤ Nel caso di F idrosolubili invece, il passaggio dovrà avvenire con alte modalità, ovvero per filtrazione attraverso i pori di membrana*
o le giunzioni intercellulari, se la molecola è di piccole dimensioni (<4 angstrom), o per trasporto mediato da carrier se la molecola è di maggiori dimensioni (>4 angstrom). Questo tipo di trasporto po’ essere di tipo facilitato, se avviene secondo gradiente di concentrazione, oppure attivo, se il trasporto deve avvenire contro gradiente richiedendo dunque dispendio di energia.

* Ad esempio, i pori di membrana della capsula di Bowman (nei reni) sono molto stretti e nemmeno l'albumina, la più piccola delle proteine, ha qualche possibilità di filtrare attraverso di essi; la filtrazione del sangue avviene nei glomeruli renali. Durante la filtrazione, la pressione spinge l'acqua attraverso la membrana delle cellule glomerulari: le molecole abbastanza piccole da attraversare i pori della membrana vengono trascinate dalle molecole dell'acqua circostante. Il filtrato prodotto poi si trasferisce lungo il resto del nefrone, fino al sistema collettore.
D'altra parte i pori di membrana del fegato sono molto ampi e permettono la metabolizzazione di una grande varietà di soluti.

Quando si parla di filtrazione, ci si riferisce spesso a quella glomerulare la quale è estremamente importante visto che solo sostanze idrofile possono essere eliminate attraverso i reni !!

¤ Infine, nel caso delle macromolecole (come le proteine), il passaggio avviene per endocitosi (fagocitosi e pinocitosi).








VIE DI SOMMINISTRAZIONE: VANTAGGI E SVANTAGGI


VIA ORALE

Vantaggi:
_Semplice (capsule, compresse, perle, sciroppi, emulsioni, sospensioni, soluzioni)
_Sicura
_Economica
_Buona compliance (richiede solo la disponibilità del paziente).

Svantaggi:
_Non adatta per situazioni di emergenza.
_Non sfruttabile con F idrosolubili o degradati da enzimi gastrici e
intestinali (ricircolo enteroepatico).
_Effetto di primo passaggio.
_Interazione con alimenti
_Alcuni F di uso comune, determinano irritazioni della mucosa gastrica e intestinale: i salicilati (Aspirina), ad es, a dosi elevate possono aumentare il rischio di ulcera e provocare emorragie gastrointestinali.

[ Alcuni F non possono essere assunti per via orale perché verrebbero inattivati o distrutti dagli enzimi del succo gastrico (ad es l’insulina) o dalla forte acidità (es le penicilline).
Altri ancora non sono assorbibili dalla mucosa gastrointestinale; ovvero, in quest’ambito l’assorbimento avviene per diffusione semplice ed è quindi legato al pka delle molecole introdotte e al pH dell’ambiente, che come sappiamo è notevolmente influenzato dal succo gastrico. Ad esempio, la chinidina, un antiaritmico molto usato, nello stomaco assume una forte carica elettrica che ne riduce sensibilmente l’assorbimento per cui questo F sarà assorbito (cioè potrà entrare nel circolo ematico) e potrà svolgere la sua attività solo transitando nell’intestino!
La mucosa gastrica è in grado di assorbire solo pochi F, alcool e alcune vitamine; è nel tenue che avviene la prima vera fase di assorbimento in quanto il potere assorbente della mucosa duodenale è molto elevato e, data la celerità con cui i F passano per il tenue, l’assorbimento è completato nel colon. Infine anche il retto ha capacità assorbenti sia per F introdotti per os che per quelli introdotti per via rettale.
La somministrazione orale o rettale comporta un tempo di assorbimento piuttosto lungo e di conseguenza un lento passaggio in circolo (variante da sostanza a sostanza nonché dal periodo di somministrazione: a digiuno l’assorbim è più rapido, subito dopo i pasti avviene più lentamente). Pertanto, i F somministrabili per via orale devono avere una minor rapidità di azione e devono essere assunti a dosi maggiori.
Il fatto che la vel di assorbim attraverso la mucosa gastrointestinale dipenda dal tempo di dissoluzione delle forme farmaceutiche solide, ha consentito di realizzare preparazioni ad azione prolungata che permettono un lento e uniforme assorbimento delle sostanze attive per periodi di 8 e più ore con intuitivi vantaggi: somministrazioni distanziate nel tempo ed eliminazione dei possibili inconvenienti che derivano quando il F raggiunge troppo velocemente un’alta conc nell’organismo.
Altro svantaggio è rappresentato dalla variabile biodisponibilità dovuta al metabolismo epatico di primo passaggio. Il metabolismo dei F li trasforma in composti più polari e quindi prossimi all’eliminazione. Prima di raggiungere il circolo sistemico, un F assunto per via orale deve essere assorbito a livello intestinale, entrare nel sistema portale e lasciare il fegato dove, in parte viene metabolizzato, in parte espulso nella bile e in parte lasciato così com’è (unica parte che raggiunge la circolazione sistemica). La quota di F metabolizzata condiziona sicuramente la biodisponibilità del F stesso; lidocaina, morfina e nitroglicerina risultano praticamente inattivi dopo somministrazione per via orale a causa dell’effetto di primo passaggio.
E non dobbiamo dimenticarci del circolo enteroepatico: infatti dal fegato il F (o i suoi metaboliti) può passare nel circolo sanguigno per essere distribuito oppure tornare nel duodeno tramite le vie biliari* per poi essere nuovamente riassorbito. Questo circolo enteroepatico prolunga la permanenza del F nell’organismo e quindi la sua durata d’azione (un es sono la digossina e le tetracicline).
Da tutto quello di cui abbiamo parlato si estrapola che non è prevedibile la conc plasmatica di un F.

*nella bile ci entrano F espulsi attivamente dal fegato grazie alla glicoproteina P presente a livello dei canalicoli biliari delle cellule epatiche (e anche nei villi intestinali). La bile è una sostanza secreta dal fegato e contenente pigmenti e
sali biliari i quali hanno la funzione di agevolare l’azione digestiva degli enzimi del succo pancreatico e di facilitare l’assorbimento intestinale dei grassi.

Riassumendo gli svantaggi, sono costituiti da: emesi (per possibile irritazione della parete gastrica), distruzione enzimatica o chimica del F per l’elevata acidità gastrica, la somministrazione contemporanea di cibo può limitare l’assorbimento dei F sia per formazione di complessi non assorbibili che per il rallentamento dello svuotamento gastrico che impedisce l’arrivo dei F nel duodeno dove ha luogo l’assorbimento della maggior parte dei F.
Infine non è adatta per situazioni d’emergenza!

NB: L’assorbim nel tratto gastrointestinale avviene maggiormente per diffusione semplice.
Stomaco: pH a digiuno di circa 2, pertanto acidi deboli come i salicilati e i barbiturici, vengono assorbiti nello stomaco perché presenti in forma in dissociata e quindi liposolubile.
Intestino: pH basico di circa 8 che favorisce l’assorbimento di F basici come l’amfetamina presente, in questo ambiente, in forma in dissociata e quindi liposolubile.


La maggior parte dei F viene comunque assorbita a livello intestinale, nell’intestino tenue soprattutto, data l’elevata area della superficie assorbente (200-300 mq), la ricca vascolarizzazione e il ridotto spessore della parete (epitelio monostratificato).
F aventi una struttura chimica simile a quella dei steroidi e aminoacidi, vengono assorbiti per trasporto attivo. ]


VIA SUBLINGUALE (O BUCCALE)

Vantaggi:
_Rapida insorgenza dell’azione farmacologica per assenza dell’effetto di primo passaggio.
_Utile sei casi d’emergenza ( uso di F antianginosi come la nitroglicerina).

La mucosa orale ha un alto grado di vascolarizzazione, pertanto F applicati sotto la lingua o tra la gengiva e la guancia possono raggiungere conc plasmatiche efficaci in pochi minuti (infatti per questa via si arriva direttamente nella vena cava superiore e si raggiunge il circolo sistemico senza dover passare per il fegato).
_Somministrazione di F inattivati dal tratto gastro-intestinale (es penicilline) o dal fegato (come la nitroglicerina); nel primo caso infatti si corre il rischio di avere in F inattivato dalle secrezioni o dagli enzimi gastrici o quello di osservare la formazione di complessi con il cibo che potrebbe ritardare l’assorbimento.

Svantaggi:
_Sostanze sgradevoli e irritanti non possono accedere per questa via.
_La ridotta superficie di assorbimento limita l’uso di tale via a pochi
F dotati di elevato coeff di ripartizione.


VIA RETTALE
È una via solitamente riservata alla somministrazione di F sintomatici, come ad es i FANS (un farmaco “causale” è quello che cura la malattia di base, come per esempio l'antibiotico nel caso di una polmonite, mentre un farmaco “sintomatico” è quello che cura solo un sintomo della malattia, per esempio l'antitosse nel caso della suddetta polmonite), per il fatto che la mucosa rettale non possiede le caratteristiche ottimali di mucosa assorbente (ridotta superficie di assorbimento per l’assenza di villi –misure: lunghezza 15 cm, superficie 400 cm2) e inoltre il plesso emorroidario è tributario della vena cava inferiore ma anche della vena porta e ciò fa della via rettale una sede di assorbimento variabile oltre che limitata.

Vantaggi:
_Utile in campo pediatrico onde evitare di perdere il F con il rigurgito del bambino o quando il cavo orale è precluso da vomito; _Rappresenta una buona alternativa alla via orale specialmente per un motivo: offre il vantaggio che la maggior parte del F assorbito non passi attraverso il fegato per poter entrare nella circolazione sistemica in quanto solo la vena emorroidaria superiore si immette nel circolo portale mentre quella media e inferiore si aprono nella vena cava inferiore.

Svantaggi:
_Tuttavia quanto appena detto sopra è anche uno svantaggio perché non è prevedibile la quota di F veicolata direttamente al fegato e sottoposta all’effetto di primo passaggio (il F, dividendosi tra le tre vene e, portando una di queste al fegato, verrà in parte metabolizzato e ciò fa dell’assorbimento rettale, un processo irregolare e incompleto e dunque inaffidabile in terapie che esigono periodicità e accuratezza nei dosaggi).
_Irritante


VIA INIETTIVA

Vantaggi:
La somministrazione per via parenterale, cioè mediante iniezione del F nell’organismo, può essere intramuscolare, endovenosa e sottocutanea, e presenta rispetto a quella orale, alcuni vantaggi fondamentali: innanzi tutto il F iniettato evita il filtro epatico e quindi il dosaggio sarà accurato e preciso ottenendo effetti terapeutici più rapidi e aspettati; inoltre possono essere somministrati F irritanti per la mucosa orale e gastrointestinale; e infine le vie iniettive costituiscono l’unica alternativa possibile quando il paziente non vuole o non può assumere F per via orale.

Svantaggi: li vediamo per ciascuna via!


VIA INTRAMUSCOLO
È la più comune e viene effettuata in zone muscolari quali i glutei, pettorali, deltoide e bicipiti (brachiale o femorale, cioè muscoli rispettivamente del braccio o della gamba).
L’assorbimento è totale ma varia il tempo di passaggio in circolo che è legato al flusso sanguigno, al grado di solubilità del F, agli eccipienti e al tipo di muscolo (il deltoide è molto più vascolarizzato del gluteo).
Le caratteristiche di questa via di somministrazione riguardano:
_Il meccanismo:
• Sostanze lipofile vengono assorbite per diffusione passiva
• Sostanze idrofile sfruttano i pori dei capillari (F idrosolubili
vengono assorbiti per penetrazione tra gli spazi larghi presenti
tra le cellule endoteliali).
• Macromolecole entrano nei pori del sistema linfatico (Proteine e F ad
alto PM possono penetrare l’endotelio tramite il circolo linfatico
(rallentamento dell’assorbimento).
_Il veicolo:
• Acquoso: assorbimento in 30 min
• Oleoso: assorbimento molto lento
Una soluzione acquosa permette un assorbimento più rapido di una
soluzione oleosa.
Tramite iniezioni intramuscolari è possibile somministrare anche F di natura oleosa che non possono assolutamente essere somministrati per via endovenosa.

_I vantaggi:
• Rapidità di assorbimento maggiore rispetto alla via orale e sottocutanea
• Possibilità di somministrazione di F idrofili
• Possibilità di usare F in solventi oleosi
• Possibilità di usare formulazioni ritardo: F idrosolubili a pH diversi
da quello circostante (quando i F sono in soluzione oleosa o in forme
di deposito possono essere ottenuti assorbimenti lenti e uniformi).

_Gli svantaggi:
• Dolore
• Piccoli volumi
• Assorbimento discontinuo
• La sostanza iniettata può precipitare causando necrosi e ascessi sterili.
Ciò può essere dovuto a soluzioni di F in solventi totalmente o
parzialmente non acquosi (es oleosi) o acquosi ma a pH non fisiologico
che provocano precipitazione del F e un suo assorbimento lento e
incompleto. L’uso di queste formulazioni è giustificato solo quando si
vuole ottenere un effetto ritardato (in questo caso si definiscono
formulazioni ritardo) per ottenere livelli plasmatici costanti e protratti
con un’unica somministrazione.
• Una iniezione IM provoca sempre una lesione alle cellule muscolari.
• Limitata area di contatto per la diffusione del F dopo l’iniezione.
• In alcuni obesi è risultato che lo spessore del grasso sottocutaneo (tessuto che ricopre il muscolo) risulta superiore alla lunghezza dei normali aghi ipodermici e che quindi un’iniezione intramuscolo è in realtà un’iniezione nel tessuto adiposo! Ciò può essere attribuibile sia ad un vantaggio che ad uno svantaggio; infatti il minor assorbimento che ne risulta per la minor vascolarizzazione del tessuto adiposo nonché per la sua maggior affinità per le sostanze lipofile che vengono da questo intrattenute, comporta uno svantaggio nella terapia d’urgenza (l’uso di diazepam, lidocaina e digossina che sono assorbiti lentamente per questa via è sconsigliato); d’altra parte però possono essere evitate le possibili conseguenze dell’iniezione IM come l’accidentale (e pericolosa) iniezione endovenosa per l’entrata dell’ago in un vaso, e questo grazie al fatto che l’adipe è meno perfuso del muscolo, o come l’induzione di paralisi dei nervi (meno possibile nell’adipe perché sempre meno innervato del muscolo).


VIA SOTTOCUTANEA
Prevede l’interazione del F nel derma il quale è a contatto con capillari ematici e linfatici. Non è molto usata.
Dopo iniezione comincia l’assorbimento che vede F idrosolubili penetrare tra gli spazi larghi presenti tra le cellule endoteliali e F ad alto PM penetrare tramite il circolo linfatico (assorbimento più lento).

Vantaggi:
_Maggior rapidità di assorbimento rispetto alla via orale
_Le vie sottocutanee sono spesso utilizzate per la autosomministrazione; il F può essere iniettato nel tessuto connettivale sottocutaneo dell’avambraccio o dell’addome.
_Somministrazione di preparazioni a rilascio controllato, ovvero è adatta per l’impianto sottocutaneo di forme farmaceutiche solide a lento rilascio (ormoni steroidei) caratterizzate da un lungo processo di assorbimento (settimane o mesi), ma anche per somministrare preparazioni ritardo di insulina (che sono sospensioni cristalline o soluzioni in veicoli non acquosi).

Svantaggi:
_E’ più dolorosa della IM a causa della presenza di abbondanti fibre dolorifiche; anche qui si può avere necrosi.
_Volumi molto piccoli
_Non si possono somministrare F irritanti come la Penicillina G.
_L’assorbimento è più lento rispetto all’IM a causa della limitata irrorazione ma sempre buono per la grande area di assorbimento!


VIA ENDOVENA
Iniezione unica (in bolo) o infusione continua (che permette di regolare la dose infusa in base alla risposta del paziente).

Vantaggi:
_Effetto immediato nelle terapie d’urgenza* (soprattutto se in bolo): Non esiste assorbimento e la biodisponibilità è massima. Pertanto è la via che consente, oltre che la maggior rapidità nell’azione, le conc plasmatiche volute!
*convulsioni, attacchi di asma, aritmie cardiache, crisi ipertensive ecc..
_Entità dell’effetto continuamente modulabile (per infusione)
_Accuratezza di dosaggio
_Possibilità di somministrare grandi volumi per lunghi periodi (per
infusione)
_Possibilità di somministrare anche soluzioni irritanti mediante diluizione (per infusione), F con alto PM (che non riuscirebbero a penetrare nel circolo ematico o che vi penetrerebbero lentamente, dopo assorbimento per via linfatica) o F con scarsa biodisponibilità orale (es morfina).
Svantaggi:
_ Il F somministrato non può essere rimosso (per cui se si
somministra un F per errore, il danno non è reversibile)
_ Pericolosità per la rapida insorgenza dell’effetto farmacologico
(soprattutto se in bolo); si raggiungono immediatamente i più alti
livelli ematici con possibili reazioni indesiderate.
_Maggior gravità di reazioni allergiche
_Solo somministrazione di soluzioni acquose, non di sospensioni o
soluzioni oleose che determinerebbero embolie (rappresenta
un’eccezione il Diazepam, anestetico generale, il quale non è molto
solubile e viene somministrato in forma di emulsione; pertanto la
quantità somministrata deve essere inferiore ai 5 mg/min onde
evitare il rischio di precipitazione, embolie e tromboflebiti).
_Effetti tossici locali (flebiti) o sistemici possibilmente dovuti ad un
dosaggio non accurato; a proposito di questo, l’iniezione in bolo
deve essere fatta lentamente (durata circa 2 min) così da poter essere
sospesa nel caso dovessero comparire effetti tossici (esclusi casi
d’urgenza come ad es nella somministrazione di diazossido, ipotensivo).
_Rischio di trasmissione di malattie infettive.
_Un’ iniezione EV deve essere praticata solo da personale medico
qualificato.



ALTRE VIE: MUCOSALE, CUTANEA E INALATORIA

VIA MUCOSALE

È possibile somministrare F direttamente sulle seguenti mucose per ottenere effetti topici, cioè locali:
_Oftalmica (sia locale che sistemica)
_Auricolare
_Nasale (sia locale che sistemica*)
_Orofaringea
_Vaginale o uretrale

L’assorbimento è rapido per l’assenza dello strato corneo e per la ridotta stratificazione epiteliale; vi è pertanto la possibilità di effetti sistemici.
Gli scopi sono la midriasi (dilatazione della pupilla), azione anestetica, antisettica e anti-infiammatoria.

* l’ormone antidiuretico, lisin-vasopressina, è applicato come spray alla mucosa nasale per avere un effetto sistemico.

La via nasale è frequentemente usata per F decongestionanti (vasocostrittori).
L’assorbimento avviene rapidamente per diffusione semplice.












VIA CUTANEA
Cioè sull’epidermide.
Veicolo: Creme, pomate, unguenti, cerotti.
La pelle è costituita da tre strati principali che dal più esterno al più interno sono:
_L’epidermide: a sua volta suddiviso in 4 strati: _corneo
_granuloso
_spinoso
_germinativo
_Il derma:Tessuto intermedio formato dal connettivo. (Somministrazione intradermica)
_L’ipoderma: Tessuto adiposo (via sottocutanea)

Lo strato corneo è costituito da circa 20 strati di cellule morte che si oppongono al passaggio delle sostanze; è per questo che l’epidermide non si lascia attraversare facilmente e che i F somministrati non possono avere che un’azione generalmente locale.
Ammettendo però che i F possono essere assorbiti (assorbimento transcutaneo) e che il superamento dello strato corneo sia il solo ostacolo, l’assorbimento transcutaneo segue la legge di Fick dove, al posto di X troviamo L che sta per lo spessore dello strato corneo.
In realtà però, lo strato corneo non è il solo fattore che influenza l’assorbimento trans dermico in quanto vi sono altri fattori quali il veicolo, che può interagire con il farmaco ostacolando il suo passaggio attraverso lo strato corneo, e il PA.
Veicoli come ad esempio le pomate, sono altamente lipofili il che portano all’idratazione della pelle che così diventa più facilmente attraversabile e quindi più permeabile ai F col conseguente loro maggior assorbimento.
Veicoli come sospensioni ed emulsioni: Per le prime (che si ottengono sospendendo in acqua un F insolubile), l’assorbimento sarà influenzato dalle dimensioni delle particelle che, più piccole saranno, più rapidamente saranno assorbite; per le seconde (che si ottengono sospendendo in acqua un F liquido con essa non miscibile) l’assorbimento dipenderà dalla ripartizione del F tra strato corneo ed emulsione.

Per quanto riguarda le caratteristiche del principio attivo, queste sono:
_PM
_Liposolubilità
_Grado di ionizzazione

La vel di assorbim transcutaneo è elevata per sostanze neutre lipofile mentre è molto lenta per quelle idrofile.
La vel di diffusione dei F apolari è direttamente proporzionale alla loro liposolubilità e inversamente proporzionale al loro PM!

Adesso vediamo come un F applicato localmente può avere effetti sistemici indesiderati e quali sono gli aspetti tossicologici dell’assorbimento per via cutanea!
• Il Minoxidil è un F che somministrato per OS è anti-ipertensivo mentre applicato localmente dà ipertricosi; in condizioni normali l’assorbimento del F dopo somministrazione locale è molto basso MA in condizioni patologiche (ad es infiammazione) l’assorbimento transdermico non è più indifferente e può dare effetti sistemici caratterizzati da un’azione vasodilatatrice che, in soggetti che non soffrono di ipertensione, può provocare ipertensione ortostatica.
Questo per dire che, se applicato localmente, l’azione
anti-ipertensiva del Minoxidil è considerata un effetto indesiderato.
• Molti tossici possono essere assorbiti per via cutanea:
_CCl4 , solventi organici e metalli come il Piombo.
_Insetticidi organofosforici come il Malathion e il Parathion


VIA POLMONARE

[ Una delle principali vie di penetrazione dei farmaci nell’organismo è quella alveolare.
I polmoni offrono una grande superficie per l’assorbimento dei gas o vapori (circa 100 mq), possiedono inoltre un’alta vascolarizzazione. L’assorbimento dei farmaci dipende dalla loro concentrazione nell’aria inspirata, dalle dimensioni ottimali delle particelle nebulizzate (da 0,2 a 3 micron) e dalla ventilazione polmonare. Le sostanze inalate saltano il passaggio epatico, evitandone la possibile inattivazione a causa dei sistemi enzimatici.
I vantaggi che derivano sono legati all’enorme superficie che le particelle realizzano nel loro complesso, per effetto della dispersione, e alla possibilità di penetrare nell'apparato respiratorio, fino alle ultime terminazioni bronchiali ed agli alveoli polmonari.
Entrambi questi fattori dipendono dalla dimensione delle particelle, che è a sua volta legata all'avanzamento tecnologico del nebulizzatore che le produce.
L'Aerosolterapia è veramente il cardine della prevenzione delle malattie respiratorie ed è la via d'elezione per la terapia delle affezioni in atto. ]

L’alveolo è l’espansione terminale del bronchiolo che consente gli scambi gassosi tra l’aria e il sangue.

Oltre a F gassosi possono essere somministrati anche F liquidi, previa trasformazione in aerosol o sotto forma di nebulizzazione, e F in polveri solide, previa micronizzazione.

L’apparato respiratorio si divide in tre zone:
_Nasofaringea
_Tracheobronchiale
_Alveolare

Nella prima zona vengono assorbiti F come:
_Antibiotici (come il Locabiotal)
_Decongestionanti
_Anti-istaminici

Nella seconda zona vengono assorbiti:
_Cortisonici
_Anestetici locali
_ß-stimolanti

Nella terza zona sono assorbiti:
_ossigeno
_monossido di carbonio
_anidride carbonica
_etere (anestetico)
_protossido di azoto (N2O)









ASSORBIMENTO DEL GAS NELLE VIE AEREE
Abbiamo detto che l’apparato respiratorio è suddiviso convenzionalmente in 3 zone Queste sono tipologicamente diverse e quindi assorbono in maniera differente; di conseguenza le particelle verranno assorbite in funzione della loro grandezza.

Nella prima zona l’assorbimento avviene per impatto inerziale e le particelle assorbite sono più grandi di 10 micron.
L’impatto inerziale è quello che hanno le particelle solide trascinate dal gas che, a causa della loro massa, non riescono a seguire la traiettoria del gas quando questo curva incontrando la faringe.
Per cui le particelle rimangono bloccate in questa zona e vengono assorbite dalla mucosa circostante.

Nella seconda zona l’assorbimento avviene per sedimentazione e le particelle che arrivano a questo punto sono della dimensione di 5 micron ma circa la metà non si deposita e viene espulsa con l’aria espirata.
Per sedimentazione si intende quel processo per cui le particelle sospese nel gas si accumulano a causa dell’esistenza di un campo di forza. Ciò accade perché a livello tracheobronchiale la velocità dell’aria inspirata diminuisce e lo spazio si restringe facendo accumulare le particelle di queste dimensioni sulla parete mucosale al contrario di quelle più piccole che riescono ad avanzare trascinate dall’aria fino agli alveoli.

Nella terza zona l’assorbimento avviene per diffusione semplice e le particelle coinvolte sono di dimensioni inferiori a 1 micron.
La diffusione semplice è, in questo caso, governata dal coefficiente di Ostwald.

COEFFICIENTE DI OSTWALD
Il Coeff di O. per le vie aeree è l’analogo del Coeff di ripartizione per le altre vie in quanto entrambi esprimono l’assorbimento di un F per diffusione semplice. In questo caso ciò avviene nella terza zona dell’apparato respiratorio.
Tale assorbimento è rapido e completo e, se la somministrazione procede per un certo lasso di tempo, la conc. di gas nel sangue si equilibrerà con quella della miscela inspirata e la vel con cui verrà raggiunto l’equilibrio dipende soprattutto dal Coefficiente di Ostwald.
Tutti i gas sono solubili nei liquidi. Tale solubilità dipende dalla natura del F, dalla temperatura e dalla pressione, infatti la quantità di gas che si scioglie in un liquido è direttamente proporzionale alla pressione del gas (legge di Henry) ed inversamente proporzionale alla temperatura del liquido. La solubilità di un gas in un liquido può essere espressa mediante il coefficiente di Ostwald che è rappresentato dal rapporto tra la conc di F nel plasma e quella presente nella miscela, all’equilibrio e alla temperatura corporea.
Un coeff di O. basso (vuol dire che è favorito il denominatore) indicherà che il F è poco solubile perché rimane in gran parte nella miscela, e viceversa se alto.
Se voglio che i F facciano effetto prima devo aumentare la ventilazione polmonare (frequenza e profondità del respiro)!
In conclusione possiamo dire che:
Il sito di assorbimento e quindi la biodisponibilità dei F somministrati per via aerea è determinata dalla grandezza delle particelle poiché è da questa che dipende la profondità di penetrazione dell’albero respiratorio.

FORME FARMACEUTICHE PER LE VIE AEREE
_Inalazioni (per liquidi volatili che possono passare allo stato
di vapore per semplice innalzamento della temperatura).
_Aerosol (microparticelle di solidi in sospensione o liquidi non
volatili ottenute grazie a un nebulizzatore che utilizza un
potente getto d’aria compressa per, appunto, micronizzare
soluzioni o sospensioni).


I liquidi si distinguono in volatili e non volatili (come il mercurio).
Nel primo caso, i legami fra le molecole costituenti il liquido sono deboli, e il liquido ha elevata tensione di vapore; viceversa per i liquidi non volatili.






Vantaggi:
_Molto rapido l’assorbimento dei F a livello alveolare data la sottile (l’epitelio alveolare è monostratificato) nonché elevata superficie di assorbimento (circa 100 mq) e la ricca vascolarizzazione.
_Viene utilizzata nell’anestesia generale
_Utile in situazioni d’emergenza (es ß2–agonisti negli attacchi d’asma).

Svantaggi:
_Scarsa possibilità di regolare la dose di F assunto.
_Irritante (molti F possono risultare irritanti a livello dell’epitelio polmonare).
_Richiede l’applicazione di un apparecchio erogatore (aerosol, nebulizzatore, micronizzatore, per gas).






















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FARMACOLOGIA PERINATALE

(DAL CONCEPIMENTO AL MOMENTO DELLA NASCITA)



MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE IN GRAVIDANZA

Gli effetti dei F assunti in gravidanza sono molto diversi da quelli ottenuti da
F somministrati in condizioni normali. La gravidanza, infatti, modificando ogni fase farmacocinetica, modifica anche la biodisponibilità di un F.
È infine importante aggiungere che quasi tutti i F assunti in gravidanza attraversano la placenta, per cui l’embrione prima e il feto poi, possono essere esposti ai loro effetti farmacologici e tossici.
Nella gestante vengono identificati tre compartimenti indipendenti anche se interagenti:
• Quello materno
• Quello placentare
• Quello fetale



COMPARTIMENTO MATERNO

1_Aumento della gittata cardiaca (almeno all’inizio della gravidanza) con conseguente aumento della concentrazione dello xenobiotico negli organi maggiormente perfusi che sono la placenta e l’utero.
2_Aumento dell’acqua e del fluido extracellulare (fattori che influenzano la distribuzione degli xenobiotici) con conseguente aumento del Vd (ovvero dell’area di distribuzione) dei F idrosolubili.
3_Aumento dei grassi corporei totali (mediamente le donne gravide
depositano 3-4 kg di grasso nei primi sei mesi di gravidanza e quindi
rimosso nell’ultimo trimestre. Ciò significa che aumenta l’area di deposito dei F altamente liposolubili, ma ancor di più, vuol dire che tutte queste sostanze accumulate verranno rilasciate nell’ultimo trimestre di gravidanza il che può provocare una riesposizione del feto e della madre allo xenobiotico.
4_Forte riduzione della concentrazione delle proteine plasmatiche con funzioni di trasporto come l’albumina (ipoalbuminemia) nel compartimento materno che in quello fetale. Questo è importante per il legame tra gli xenobiotici e le Pp poiché una diminuzione di Pp implica di conseguenza un aumento della frazione di F libero nel plasma dato che il legame F-proteico è saturabile oltre che reversibile, e aspecifico.
E ciò è aggravato dalla mobilizzazione del F dai depositi di grasso nell’ultimo trimestre non solo per la riduzione della conc di albumina ma anche per la competizione degli ac grassi liberi con gli xenobiotici per i siti dell’albumina che contribuiscono ad accrescere ancora di più la frazione di F libero. Quindi, con una bassa conc di albumina ed un’ alta conc di xenobiotico libero nel compartimento materno, può determinarsi un accumulo netto della forma non legata nel compartimento fetale.

5_Riduzione dell’attività epatica e di conseguenza della biotrasformazione degli xenobiotici.
6_Aumento del flusso sanguigno a livello della cute e delle mucose; quindi i F applicati localmente vengono assorbiti con maggior rapidità.
7_Aumento della ventilazione (che è il volume di distribuzione dell’aria negli alveoli ovvero il volume d’aria inspirata ed espirata dai polmoni in un minuto) e riduzione dell’ area polmonare il che favorisce l’assorbimento di F volatili, aerosol e particelle sospese attraverso il polmone.
8_Rallentamento dello svuotamento gastrico e del trasporto dei F attraverso il tenue ne consente un più completo assorbimento.
9_ Aumento del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare dal secondo trimestre di gravidanza fino alla fine. Pertanto, l’aumento dell’assorbimento e della distribuzione dei F accompagnato da una diminuita biotrasformazione epatica, che favoriscono il sequestro degli xenobiotici, viene compensato dall’aumento della funzione renale.


COMPARTIMENTO PLACENTARE

La placenta è considerata una membrana lipidica che permette il passaggio di sostanze dal compartimento materno a quello fetale e viceversa.
Quasi tutti i casi in cui un F può nuocere al feto non si riferiscono a una singola somministrazione ma ad un trattamento di almeno alcuni giorni.

Tra i 18 e i 55 giorni successivi al concepimento il feto va incontro all’organogenesi durante la quale si formano i vari organi; un F può provocare anomalie strutturali solo se somministrato durante questo periodo (se somministrato dopo invece, può provocare anomalie fisiologiche).

La velocità di passaggio transplacentare e la quantità di F che raggiunge il feto sono condizionati da:
_Le caratteristiche anatomiche della placenta (cioè dal tipo di placenta)
_Le proprietà chimico-fisiche del F
_Il metabolismo placentare



• Caratteristiche anatomiche della placenta
Sono principalmente due:
_Lo spessore: che separa il sangue fetale da quello materno e che diminuisce col procedere della gravidanza dai 25 ai 2 nanometri in modo da favorire al massimo lo scambio di ossigeno e nutrienti con il feto in accrescimento.
_Il flusso sanguigno: che costituisce il fattore limitante la velocità di attraversamento placentare da parte delle sostanze liposolubili. Mentre le dimensioni della placenta si riducono, il flusso ematico placentare, al contrario, aumenta proporzionalmente alle dimensioni del feto.

• Caratteristiche chimico-fisiche
Anche il passaggio transplacentare come quello per le altre membrane biologiche, dipende dalla liposolubilità e dal grado di ionizzazione del F.
F molto lipofili diffondono facilmente attraverso la placenta e riescono così ad entrare nella circolazione fetale.
Ad esempio, il tiopentale, un F usato comunemente per effettuare il taglio nel parto cesareo, grazie alla sua elevata lipofilia attraversa immediatamente la placenta potendo causare sedazione e apnea al neonato. Mentre, i farmaci altamente ionizzati come succinilcolina e d-tubocurarina, usati anch’essi nel cesareo, grazie alla loro polarità non riescono ad attraversare la placenta facilmente per cui raggiungono il feto a concentrazioni molto basse.
Ma l’impermeabilità della placenta ai composti polari non è assoluta in quanto
può essere superata con alti gradienti di concentrazione materno-fetali grazie ai quali si può avere anche l’assorbimento di sostanze polari.

[ I barbiturici sono ipnoinduttori e degli anticonvulsivanti e, data l’elevata lipofilia, attraversano tutte le membrane senza difficoltà, compresa quella placentare.
Mostrano una scarsa affinità per le plasmaproteine. Il catabolismo dei barbiturici avviene tramite processi di ossidazione epatica effettuati dal sistema del citocromo P450. I cataboliti ossidati idrofili vengono infine eliminati tramite l’emuntorio renale.
Si dividono in base alla durata d’azione che, per il tiopentale, PENTOTHAL® , è immediata, cioè ultrarapida, per il pentobarbital è breve e per il fenobarbital è lunga.
L’effetto repentino e la brevissima durata d’azione del tiopentale dipendono dalla più elevata liposolubilità della classe a cui appartiene, proprietà che, da un lato favorisce il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica e, nel caso della gravidanza, attraverso la membrana placentare, ma dall’altro ne condiziona una rapida redistribuzione al tessuto adiposo, laddove il composto viene sequestrato, con conseguente caduta dei livelli plasmatici ed il relativo esaurirsi dell’effetto. ]

Il passaggio dei F liposolubili dal compartimento materno a quello fetale avviene per diffusione semplice (molecole lipofile non ionizzate al pH fisiologico) mentre il trasporto attivo e quello facilitato interessano sostanze endogene.
Come abbiamo già detto, il passaggio transplacentare è condizionato dalla liposolubilità e dalla ionicità, ma dobbiamo aggiungere, anche dal peso molecolare. Più esattamente è meglio dire che per quanto riguarda il passaggio di molecole idrofile (e quindi polari), questo è influenzato sia dal PM che dal legame con le Pp. Mentre, il passaggio di molecole lipofile dipenderà strettamente dal flusso ematico.
Nel primo caso, molecole idrofile passeranno trasportate dell’acqua per diffusione attraverso i pori e in stretta relazione col proprio PM (solo se < 500 dalton o u.m.a.). ciò è importante ad es nella scelta dell’eparina come anticoagulante nelle donne in gravidanza. Poiché l’eparina è una molecola polare e di grandi dimensioni, non è in grado di attraversare la placenta e questo la fa’ preferire al warfarin che al contrario, attraversa facilmente la placenta ed è quindi teratogeno per l’embrione durante il primo trimestre di gravidanza. Pertanto l’eparina rappresenta il F di scelta in donne gravide che necessitano un trattamento anticoagulante.
Mentre, riguardo alla dipendenza dal legame con le Pp:
Se il F è ionizzato, il suo passaggio attraverso la placenta sarà lento non solo per la sua polarità ma che per il suo legame alle Pp materne che rappresentano in questo caso un ulteriore ostacolo in quanto i F non si legano al sangue materno e fetale con la stessa affinità: il legame del farmaco con le proteine plasmatiche materne è maggiore di quello con le proteine fetali. Ciò implica che, se è maggiore il legame con le proteine materne, sarà minore la quantità di farmaci che passa al feto (e viceversa).
Riguardo ai F liposolubili invece, diffondono facilmente attraverso le membrane placentari così che il legame del F alle Pp non rappresenta alcun ostacolo al raggiungimento dell’equilibrio perché più F diffonde attraverso la membrana e più F si libera dal legame con le Pp; questo ci dice che tali F dipendono dal flusso ematico perché, se abbondante, permetterà una loro maggior distribuzione e viceversa.

In base alla sua liposolubilità uno xeno biotico attraversa la placenta in 4 diversi modi principali:
_Molecola originaria è liposolubile: attraversa la placenta senza difficoltà. Se la molecola originaria produce direttamente metaboliti polari, questi non riescono a passare dal compartimento materno attraverso la placenta e vengono escreti dalla madre.
_Se la molecola originaria produce prima metaboliti non polari nella I fase del metabolismo e poi metaboliti polari nella II fase, succederà che la molecola originaria e i suoi metaboliti non polari riusciranno a passare la placenta mentre, i metaboliti polari prodotti dall’ulteriore biotrasformazione rimarranno confinati nel compartimento materno e poi eliminati.
_Sempre in base alla liposolubilità della molecola è possibile che questa, passando nel compartimento fetale, venga qui metabolizzata dando metaboliti non polari che possono così raggiungere un equilibrio con quelli materni. Ottenendo da questi, metaboliti polari i quali non potranno diffondere l’uno nel compartimento dell’altro, e dato che nella madre questi possono essere eliminati, risulterà un accumulo di metaboliti polari nel compartimento fetale.


_Nel caso in cui invece la molecola originaria sia già polare, questa non potrà né passare la placenta e nemmeno dovrà essere metabolizzata (visto che è già polare di suo) per cui verrà escreta immodificata nelle urine del compartimento materno.

• Metabolismo placentare
La placenta ha la funzione di essere sia una barriera semipermeabile (permeabile per le sostanze liposolubili e impermeabile per quelle idrosolubili con PM < 500) sia un organo metabolico per alcuni F che la attraversano; infatti vi sono tanti enzimi metabolici come monoaminossidasi (MAO) e colinesterasi che metabolizzano i composti vasoattivi materni (adrenalina, noradrenalina e acetilcolina) ma anche altri enzimi microsomiali in grado di ossidare, ridurre e coniugare diversi F.
la capacità metabolica della placenta è minima rispetto a quella fetale, a meno che la madre non si esponga ad agenti inducenti come il fumo che, per l’appunto, aumentano l’attività enzimatica.
I F che attraversano la placenta entrano nella circolazione fetale attraverso la vena ombelicale dalla quale, circa il 60% passa necessariamente dal fegato per poter raggiungere la circolazione sistemica mentre il resto del sangue evita il fegato e subentra subito nella circolazione sistemica. Come sappiamo, il sangue contenuto nelle arterie ombelicali è sangue deossigenato pronto ad essere introdotto nel compartimento materno per essere depurato e riossigenato ma spesso capita che venga deviato dalla placenta e reintegrato nella vena ombelicale da dove ritorna al fegato fetale.


COMPARTIMENTO FETALE

Gli xenobiotici che attraversano la placenta entrano nella circolazione fetale attraverso la vena ombelicale. Il fegato fetale è il primo organo che i F incontrano in quanto si trova in mezzo tra la vena ombelicale e la vena cava inferiore così che i F che superano la placenta devono necessariamente attraversare il fegato fetale prima di raggiungere la circolazione sistemica.
Il liquido amniotico, tra le tante funzioni, riveste anche quella di serbatoio di xenobiotici i quali vengono poi allontanati dal liquido amniotico per captazione da parte del feto seguita dalla distribuzione nei vari organi fetali e terminando con la filtrazione ad opera dei reni fetali da cui si giunge all’eliminazione di questi nel compartimento materno tramite l’arteria ombelicale che fuoriesce dal compartimento fetale e placentare.
Occorre anche dire che l’epidermide del feto è molto permeabile fino al V mese il che significa che fino ad allora avvengono continui scambi tra il liquido amniotico e il corpo fetale e gli stessi xenobiotici accumulati nel liquido amniotico subentreranno nel feto. Dopo il V mese però, l’epidermide fetale si cheratinizza e questo diventa un limite agli scambi tra il liquido amniotico e quello extracellulare fetale; da qui l’entrata degli xenobiotici nel liquido amniotico dipende dalla capacità di escrezione delle urine fetali.
Il sangue proveniente dalla vena ombelicale è carico di ossigeno e nutrienti e, se assunti, anche di F e passa nel fegato fetale.
Una volta arrivato al feto, il F subisce sia una diluizione, ad opera del liquido amniotico, che una biotrasformazione epatica, con formazione di metaboliti anche tossici.
[ Un elemento che svolge importanti funzioni durante la gravidanza è il liquido amniotico che si forma all’interno dell’utero dalla seconda settimana di gravidanza, di norma è incolore ed ha la funzione prevalente di proteggere l’embrione dai traumi di natura meccanica.
Il liquido amniotico durante la gravidanza mantiene costante la temperatura interna al sacco amniotico. Innesca le funzioni intestinali e respiratorie del feto che lo ingerisce e lo inala. Mentre durante il travaglio stimola la dilatazione dell’utero e durante l’espulsione, favorisce la fuoriuscita del piccolo. ]

Accumulo selettivo di F in determinate strutture fetali:
_Tetracicline, che si accumulano nelle ossa e negli abbozzi dentari
_F antitiroidei come il Tiouracile che si accumulano nella tiroide e possono dare ipotiroidismo iatrogeno e cretinismo.
_Antipsicotici fenotiazinici come la clorpromazina, antidepressivi triciclici come l’amitriptilina e antimalarici come la clorochina, si accumulano negli occhi e possono provocare gravi patologie alla retina.




IL PERIODO FETALE E NEONATALE E’ DETTO PERIODO PERINATALE!!!
DA QUI PRENDE IL NOME LA FARMACOLOGIA PERINATALE!!!!
POI VI E’ LA FARMACOLOGIA PEDIATRICA !!!!
INFINE LA FARMACOLOGIA GERIATRICA!!!!

NB: il primo trimestre di gravidanza è importante per l’organogenesi.


[ Cominciamo con i Teratogeni umani conosciuti:

_ACE inibitori
_Metotrexato/Antineoplastici
_Androgeni
_Warfarin
_DES Isotrentinoina (antiacne)
_Lithium (D) (difetti cardiaci)
_Fenitoina
_Acido Valproico
_Tetraciclina
_Talidomide ]




TERATOGENESI
Teratogeni sono gli effetti negativi prodotti sull’embrione.
Tali effetti possono essere sia reversibili che irreversibili; questi ultimi possono essere embrioletali (aborto spontaneo o nascita del bambino morto), e quindi essere effetti incompatibili con la vita, oppure teratogeni (determinando delle anomalie strutturali e/o funzionali).

PERIODO DI ESPOSIZIONE
Rispetto agli adulti, gli organismi in via di sviluppo subiscono rapidi e complessi cambiamenti in un tempo relativamente breve. Gli stadi di sviluppo che rendono un organismo suscettibile ad un tossico sono, il periodo precedente l’impianto e il periodo embrionale, fetale eneonatale.

SADI DELL’EMBRIOGENESI O SVILUPPO EMBRIONALE
La cellula uovo fecondata è chiamata zigote ed è una cellula che, attraverso processi di divisione, differenziamento e accrescimento, dà origine al nuovo individuo.
Gli stadi di sviluppo embrionale sono quattro:

1_Periodo blastemico (o preimpianto): che va dal giorno del concepimento
alla III settimana di gestazione. È caratterizzato dalla formazione della morula e della blastula. Inizia lungo la tuba di Falloppio e comporta numerose divisioni cellulari dello zigote: Dapprima si forma un ammasso tondeggiante pieno di cellule (morula), poi una struttura cava all'interno (blastocisti), che aderisce all'utero e si annida nell'endometrio. In questa fase non si ha accrescimento, ma solo una riorganizzazione interna delle cellule. Nella morula si differenziano due popolazioni cellulari, il trofoblasto e la massa cellulare interna (ICM). Quest' ultima darà origine all'embrione e a pochi annessi embrionali quali il sacco vitellino. Il trofoblasto invece prenderà parte alla formazione della placenta. Con la formazione della blastocisti si assiste a un notevole aumento della divisione cellulare.
IMPORTANTE: In questo stadio l’assunzione di xenobiotici ha effetti di tutto (aborto spontaneo) o nulla.



2_Periodo embrionale: che va dalla fine della III settimana all’ VIII.
È caratterizzato dalla gastrulazione, dall’organogenesi e dallo sviluppo della circolazione sanguigna.
La gastrulazione è la formazione della gastrula, cioè di quelle cellule che formano tre strati di tessuto, detti foglietti embrionali: ectoderma, endoderma e mesoderma (da questi ultimi traggono origine tutti i tessuti).
L'organogenesi è l'insieme dei processi di formazione degli organi nell'embrione a partire dai tre foglietti embrionari (cioè dalla gastrula).
Questa fase porta a termine il periodo di sviluppo embrionale (che va dalla seconda settimana al quarto mese di gravidanza) in quanto si risolve con l’evoluzione dell’embrione in feto!
IMPORTANTE: In questo stadio, in cui l’embrione va incontro a rapide e profonde modificazioni, i farmaci hanno un effetto più teratogeno che letale nei confronti dell’embrione; causano quindi malformazioni che sono diverse a seconda delle varie fasi di differenziamento in cui si trovano i vari organi.

• Inoltre hanno un ruolo importante quattro membrane, chiamate annessi embrionari, che nutrono e proteggono l'embrione.
Annessi embrionali e placenta: Amnios: Avvolge l’embrione e lo racchiude in un sacco pieno di liquido (il liquido amniotico). Sacco vitellino: che fornisce sostanze nutritive all’embrione fino alla completa formazione della placenta. Corion: formato da sottili estroflessioni, i villi coriali, a contatto con l’endometrio. Allantoide: estroflessioni dell’intestino embrionale che si fonde con i villi coriali vascolarizzandoli.

La placenta è l'organo attraverso cui l'ossigeno e le sostanze nutritive passano dal sangue materno a quello fetale. È costituita da tessuti fetali (villi coriali e parte dell'allantoide) e materni (endometrio): i vasi sanguigni dell'endometrio si rompono e formano delle lacune nelle quali si raccoglie il sangue materno e in cui penetrano i villi coriali; all'interno di questi ultimi si ramificano i vasi sanguigni del cordone ombelicale (due arterie e una vena ombelicale fetale). In questo modo il sangue materno e quello fetale non si mescolano, ma i rispettivi vasi sanguigni scorrono abbastanza vicini da consentire il passaggio di nutrienti, ossigeno e prodotti di rifiuto.
La placenta svolge anche un importante ruolo protettivo contro batteri e virus: gli anticorpi materni la attraversano e proteggono il feto, fornendogli un'immunità passiva che permane anche per qualche mese dopo la nascita. Infine, la placenta secerne ormoni che controllano il decorso della gravidanza fino alla nascita.
3_Periodo fetale: Che va dall’VIII settimana fino al termine della gravidanza.
Tale periodo è caratterizzato dalla maturazione degli organi.
IMPORTANTE: In questo stadio i farmaci possono provocare malformazioni fisiche, alterazioni funzionali, ritardo della crescita.




4_Parto: fase in cui possono insorgere disturbi di adattamento funzionale dovuti all’impiego di farmaci al momento del parto.


Il primo trimestre è la fase più importante per il successivo proseguimento della gravidanza.
Durante le prime otto settimane di gravidanza cominciano a formarsi il cuore, il cervello, i reni, i polmoni, e altri organi, comincia anche a formarsi lo scheletro.
Durante le prime otto settimane di gravidanza cominciano a formarsi il cuore, il cervello, i reni, i polmoni, e altri organi, comincia anche a formarsi lo scheletro.

I primi mesi di gravidanza sono molto importanti per lo sviluppo embrionale perché è in questo momento che l’embrione comincia ad assumere quella che poi sarà la fisionomia definitiva.
Nel primo trimestre di gravidanza l’embrione è più vulnerabile all’ azione di agenti esterni proprio per la crescita rapida di tutte le cellule e l’unica difesa sono le difese e i comportamenti quotidiani della madre.
Almeno tre fattori contribuiscono a questa aumentata suscettibilità:
_L’alto tasso di replicazione cellulare
_La bassa immunocompetenza
_Lo sviluppo e l’aumento degli enzimi in grado di biotrasformare gli xenobiotici


RELAZIONE DOSE-RISPOSTA

I principali effetti legati all’esposizione perinatale (organogenesi) sono:

_Embrioletalità
_Ritardo della crescita
_Malformazioni

La correlazione tra questi tre eventi varia in relazione a :

_Tipo di agente
_Tempo di esposizione
_Dose

Principalmente vi sono tre quadri dose-risposta:
A) Grafico in cui la curva delle malformazioni e quella del ritardo è lontana da quella della letalità; il che significa che alcuni agenti tossici possono causare alterazioni a dosi che non determinano embrioletalità. Se la dose però supera quella che determina le malformazioni, si troverà in prossimità della curva che determina l’embrioletalità e quindi determinerà la morte dell’embrione. Una risposta con un andamento di questo genere è rara ed è propria di agenti con un elevato potere teratogeno (es i glucocorticoidi).
B) È la curva dose-risposta più frequente (infatti la maggior parte delle sostanze teratogene produce un quadro dose-risposta di tipo B) e dà embrioletalità, malformazioni e il ritardo della crescita dei feti sopravvissuti. Un esempio di xenobiotici coinvolti riguarda gli antitumorali come gli antialchilanti.
C) Il terso caso prevede un ritardo della crescita ed embrioletalità senza la presenza di malformazioni. Il ritardo nell’accrescimento riguarda i feti sopravvissuti e gli agenti che producono questo quadro sono ritenuti embriotossici (se non uccidono l’embrione e ne inducono il ritardo della crescita fetale) o embrioletali ma mai teratogeni.


ADESSO AFFRONTEREMO LA TERATOGENESI IN MODO ORDINATO TRATTANDO I VARI ARGOMENTI IN SUCCESSIONE:


1• Meccanismi di teratogenesi

2• Manifestazioni teratogene

3• Agenti teratogeni

4• Effetto legato alla dose



I MECCANISMI DI TERATOGENESI

In che modo l’assunzione di xenobiotici o l’esposizione ad agenti fisici si traducono in difetti alla nascita?
Gli effetti teratogeni derivano essenzialmente da alterazioni del ciclo cellulare e alterazioni dell’apoptosi che giocano ruoli critici nella normale morfogenesi. Infatti nell’embrione esiste un delicato equilibrio fra proliferazione, differenziazione cellulare e apoptosi.
È proprio il danno al DNA che è responsabile delle alterazioni del ciclo cellulare e dell’apoptosi indotti da xenobiotici sulle cellule in momenti specifici.
I meccanismi di teratogenesi comprendono :
Mutazioni nelle varie fasi del ciclo cellulare (questo ad opera principalmente degli antineoplastici) come le mutazioni dei vari geni che controllano il ciclo, rotture cromosomiali, alterazioni mitotiche, inibizione di enzimi; da ciò deriva tutta una serie di mutazioni del DNA.

Nel dettaglio:
_Riduzione o blocco della proliferazione cellulare con conseguente alterato o mancato sviluppo di organi o tessuti.
Ciò riguarda alterazioni nella replicazione del DNA o nella sua trascrizione.
Es: Agenti antineoplastici come agenti alchilanti etc..

_Alterazioni della differenziazione cellulare, cioè alterazioni di quelle cellule che danno origine ai tessuti embrionali con conseguente alterazione dei tessuti risultanti.
Le sostanze coinvolte inducono una serie di malformazioni generalmente nel periodo dell’organogenesi; ogni agente si comporta con uno specifico meccanismo d’azione.
Es: elevati livelli sierici di glucocorticoidi producono un’inibizione significativa della crescita delle cellule mesenchimali mascellari (palatoschisi: mancata chiusura della cavità orale superiore).
L’acetazolamide (diuretico inibitore dell'anidrasi carbonica) induce malformazione degli arti.

_Inibizione enzimatica: il 5-FU (5-fluoro-uracile) e il metotrexato (MTX) sono antimetaboliti usati come antitumorali. Due sono i meccanismi generali:
1) L’antimetabolita si sostituisce al metabolita naturale venendo incorporato al suo posto all’interno del DNA o dell’RNA e causando così lo sviluppo di un DNA alterato. Es la 5-FU che, tramite un meccanismo d’azione, viene sfruttata come antifungino in quanto è incorporata nell’RNA della cellula fungina al posto del normale acido uridilico da cui deriva poi l’uracile. Da ciò risulta un RNA alterato e di conseguenza un altrettanto alterato DNA.
2) Compete col substrato per legarsi con un enzima chiave. Es:
La 5FU che, tramite un meccanismo d’azione, viene sfruttata come antineoplastico in quanto potente in inibitore della timidi lato sintasi, enzima chiave per la biosintesi della timina.
O anche il MTX, che è l’antagonista competitivo (ovvero l’analogo strutturale) del diidrofolato, lega la diidrofolato reduttasi, enzima che converte il diidrofolato in tetraidrofolato (il metabolita attivo), inattivandola. Di conseguenza non si forma il tetraidrofolato e nemmeno la guanina.

_Mutazioni genetiche come l’alterazione dei meccanismi di apoptosi (morte programmata) che possono essere all’origine di malformazioni fetali a causa della mancata eliminazione di cellule “temporanee” le quali, una volta svolta la loro funzione, dovrebbero andare incontro ad apoptosi. Ad es: durante l’embriogenesi le cellule tra le dita muoiono per staccare le dita tra loro.



II MANIFESTAZIONI TERATOGENE

_Morte dell’embrione (aborto)
_Malformazione
_Disordini funzionali
_Ritardo della crescita intrauterino o fetale (è la stessa cosa)*
_Disturbi di adattamento (al momento del parto)

*Si definisce ritardo di crescita una situazione in cui il peso fetale è inferiore rispetto a quello che dovrebbe avere in quel preciso periodo gestazionale. Quindi s’intende più precisamente una crescita fetale rallentata rispetto ai controlli precedenti.

Si distinguono:
Cause materne:

• alcool, fumo, droghe, farmaci
• anemia grave
• malnutrizione
• malattie cardiache e renali
• malformazioni uterine
• placenta previa*
• ipertensione cronica e gestazionale**
• infezioni (citomegalovirus, toxoplasmosi)



Cause fetali:

• insufficienza placentare
• disordini genetici ed alterazioni cromosomiche
• anomalie congenite

* Una placenta anomala viene definita previa nei casi in cui si sviluppa nella parte bassa dell'utero (davanti all'apertura del collo dell'utero, posizionata al di sotto del bambino), ostruendo parzialmente o totalmente l'uscita del feto verso il canale del parto. In caso di placenta previa, a causa della sua anomala posizione, questa tende a distaccarsi prematuramente, causando in alcuni casi emorragie imponenti, e mettendo in pericolo la salute della mamma e del bambino.

** L'ipertensione gestazionale materna ed il ritardo di crescita fetale rappresentano diverse manifestazioni di una malattia comune: l'insufficienza placentare, a volte definita difetto di placentazione. Durante il proprio sviluppo la placenta invade la parete delle arterie materne che portano sangue all'utero trasformandole in vasi più grandi e meno rigidi in grado di aumentare l'apporto di ossigeno e nutrienti al feto.
Quando questo processo non avviene correttamente una placenta inadeguata alle necessità del feto determina ritardo di crescita. Sul versante materno, ad un iniziale tentativo di compenso con un aumento di pressione arteriosa per incrementare l'afflusso di nutrienti, può far seguito un danno vascolare non solo utero-placentare, ma multiorgano con sviluppo di preeclampsia (ipertensione e proteinuria - proteine nelle urine- ) con rischi per la salute sia materna che fetale.


Si può avere morte dell’embrione:

• Dopo somministrazione di antitumorali o di ampie dosi di antibiotici che bloccano la sintesi proteica
(che sono:
_aminoglicosidi come la streptomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina -> inibiscono la sub unità 30 S del ribosoma
_tetracicline -> -> inibiscono la sub unità 30 S del ribosoma
_macrolidi come l’eritromicina e suoi derivati: claritromicina e azitromicina -> inibiscono la sub unità 50 S del ribosoma

_lincosamidi come la clindamicina -> inibiscono la sub unità 50 S del ribosoma

_cloramfenicolo -> inibisce la sub unità 50 S del ribosoma)

• In seguito ad emorragie dovuta all’assunzione di antagonisti della vitamina K (cioè di anticoagulanti come il warfarin)

• Per lunga esposizione agli anestetici generali (causa dell’elevata % di aborti in donne anestetizzate)

• Nelle fumatrici aumenta la mortalità perinatale e raddoppia la % degli aborti.


Malformazioni:

Possono essere distinte in “maggiori” e “minori”.

Una malformazione maggiore è quella che:
_Mette a rischio la vita del feto prima, o dell’individuo poi.
_Richiede interventi chirurgici alla nascita (es: spina bifida e palatoschisi)
_Si manifesta con danni fisici e funzionali gravi (es: mancanza o ridotto sviluppo degli arti).

Una malformazione minore è quella che include cambiamenti morfologici non gravi per l’individuo sia dal punto di vista sanitario che estetico.

Disordini funzionali:
Sono dovuti generalmente a una terapia ormonale nella fase più avanzata della gravidanza.
_Androgeni e progestinici possono portare sia alla mascolinizzazione del feto femminile sia a cardiopatie che ad alterazioni ossee.
_Il dietilstilbestrolo (estrogeno di sintesi) può causare adenocarcinoma vaginale in ragazze di 15 nate da madri che hanno assunto questo farmaco.
_La streptomicina può indurre ototossicità per l’accumulo di aminoglicosidi nell’orecchio; un uso prolungato può indurre sordità.


Riduzione della crescita:
_Agenti antineoplastici e dosi elevate di corticosteroidi, come ad es il cortisolo, e di salicilati, come l’aspirina, provocano un ritardo generale nello sviluppo.
_Terapie croniche con antipertensivi come propranololo (un ß-bloccante) e diuretici per insufficiente formazione della placenta.
[Bisogna sapere che l'ipertensione in gravidanza è frequente causa di mortalità materna e perinatale. Tuttavia, poiché i farmaci antiipertensivi possono attraversare la placenta ed avere effetti avversi sul feto, qualsiasi trattamento va attentamente valutato.]
_Le tetracicline inibiscono lo sviluppo delle ossa lunghe.
_In donne alcolizzate e/o fumatrici il ritardo della crescita è particolarmente evidente.


Disturbi di adattamento (al momento del parto o giorni prima di questo):
Tali disturbi possono essere causati da molti farmaci impiegati al momento della nascita, che riescono ad attraversare facilmente la barriera placentare.

Il più diffuso è la depressione respiratoria (ventilazione insufficiente che si realizza con la mancata attività dei centri respiratori, in pratica il feto non respira e l’effetto tossico che può derivare è la morte).
Questa può essere indotta da:
_Scopolamina se associata alla morfina (un analgesico narcotico) per la sedazione del parto (cioè per un parto indolore); oggi è stata accantonata perché considerata troppo pericolosa sia per il feto che per la madre (sulla quale questa accoppiata induce amnesia, ovvero perdita della memoria a lungo termine).
_I barbiturici (sedativi non benzodiazepinici).
_Le fenotiazine (neurolettici/antipsicotici/tranquillanti maggiori) sono i sedativi più usati in ostetrica. Di questa classe di F sono preferite la promazina e la prometazina perché deprimono poco la respirazione e non influenzano la motilità uterina.
_Anestetici locali come lignocaina, mepivacaina utilizzati per inibire le vie sensitive della zona pudenda col risultato di provocare nel feto oltre che depressione respiratoria anche bradicardia.

Altri disturbi di adattamento si spiegano con il perdurare degli effetti già indotti in utero:
_Sindrome grigia da cloramfenicolo caratterizzata dal colorito grigio della cute, dalla mancata assunzione di latte, da vomito, da una respirazione irregolare, spesso frenetica, da periodi di cianosi e da feci molli e verdastre;
è dovuta alla mancata glucuroconiugazione del cloramfenicolo da parte delle glucuronil-transferasi epatiche non completamente sviluppate e dalla ridotta escrezione renale del F libero, anch’essa dovuta ad una non ancora ben sviluppata attività renale.
_Scarsa capacità di termoregolazione e sonnolenza indotta dagli antipertensivi
assunti negli ultimi periodi di gestazione da madri ipertese.
_Insufficienza corticosurrenale indotta da eccessive dosi di glucocorticoidi: è caratterizzata da iponatriemia e conseguente disidratazione poi anche da ipotensione e letargia.



III AGENTI TERATOGENI

1) Fisici (es: radiazioni)
2) Biologici (batteri, virus, protozoi…)
3) Età, comportamento e patologie della madre.
4) Chimici* (xenobiotici, metalli, pesticidi…)

*per quanto riguarda i F, la risposta all’effetto teratogeno varia in relazione alla:
_dose, alla
_durata dell’esposizione, e alla
_entità dell’esposizione


NB: Anche la dieta è importante: fondamentalmente non deve mancare di vitamina D (rachitismo fetale), E, e vitamine del gruppo B come la vit B12 e la
vit B9 (ac folico), infine Sali minerali come Ferro, Calcio e Iodio!



1) Agenti fisici:
Radiazioni a scopo terapeutico e non: Indagini diagnostiche con iodio radioattivo (in caso di patologie alla tiroide) ; armi atomiche.
L’ esposizione dell’embrione a radiazioni ionizzanti può provocare morte uterina o effetti teratogeni (malformazioni).

2) Agenti biologici:
_Virus della rosolia (un Rubivirus)
_Citomegalovirus un Herpesvirus, che provoca “infezioni da citomegalovirus”)
_Treponema pallidum (il batterio che causa la Sifilide)
_il protozoo della Toxoplasmosi (Toxoplasma)
QUESTI SARANNO TUTTI TRATTATI NELL’ARGOMENTO “F PER CURARE IL FETO”.


3) Attinenti alla madre:
_Età: L’incidenza di malattie congenite è bassa in madri dai 25 a 29 anni mentre aumenta significativamente quando l’età è inferiore ai 20 anni o superiore ai 35.
_Cattiva condotta: fumatrici accanite e alcolizzate.


• ALCOOL
L’assunzione cronica ed eccessiva di alcol da parte di donne in gravidanza può condurre alla cosiddetta “πindrome Alcolica Fetale (FAπ)” che consiste
in malformazioni quali:

_Ritardo mentale
_Ritardo della crescita
_Microencefalia

Per non parlare dell’aumento degli aborti spontanei e della compromissione del Sistema Immunitario del neonato.
I danni arrecati dall’alcool sono dovuti al suo effetto inibitorio sulla proliferazione cellulare dell’embrione nell’organogenesi ma anche alla malnutrizione fetale per danno,sempre da parte dell’alcool, alla placenta.
Infatti l’etanolo attraversa facilmente la placenta raggiungendo elevate concentrazioni a livello embrionale e fetale e persistendo parecchie ore dopo l’assunzione.



• FUMO DI SIGARETTA
Il fumo in gravidanza aumenta la mortalità perinatale (aborto) e il numero dei parti prematuri; ma l’effetto principale sul feto è il ritardo della crescita: si stima che, a seconda del numero di sigarette fumate, il peso fetale possa ridursi anche di mezzo chilo rispetto a quello delle donne non fumatrici. Infatti una è stato dimostrato che la riduzione del numero di donne non fumatrici ha portato a un non indifferente aumento del peso medio dei neonati.
Le componenti della sigaretta che ci interessano farmacologicamente sono :
la nicotina e il monossido di carbonio.
Nell’uomo il fumo di sigaretta porta a una riduzione dose-dipendente del numero e della fertilità degli spermatozoi.
Nei bambini nati da madri fumatrici vi è una più alta % di morte improvvisa nella culla e di apnea della prematurità.
• Per quanto riguarda il monossido di carbonio: I suoi effetti sul feto sono dovuti alla ridotta cessione di ossigeno ai tessuti conseguente all’affinità dell’emoglobina per il CO che è 100 volte superio a quella che ha per l’O !! per cui, se l’emoglobina non cede ossigeno al feto, questo va in ipossia per la formazione di carbossiemoglobina (Hb-CO). Tali alterazioni dell’ossigenazione fetale prodotte da CO si accordano col danno cerebrale fetale, con l’alta incidenza di aborti spontanei e con la nascita di neonati a sotto peso.
• Per quanto riguarda la nicotina: è la maggiore responsabile di parti prematuri in quanto si concentra nel compartimento fetale più che in quello materno e induce il tempestivo distacco della placenta.

Alcuni degli effetti del fumo di sigaretta sul feto sono potenziati dalla contemporanea assunzione di caffeina.



_Patologie: diabete e disordini tiroidei:

DIABETE
Quadro morboso che peggiora in gravidanza per la diminuita tolleranza al glucosio che si registra anche in donne normali. In donne diabetiche è più alto il rischio di malformazioni, aborti e mortalità neonatale .

PATOLOGIE TIROIDEE

• IPOTIROIDISMO
Donne gravide affette da ipotiroidismo mettono il feto a rischio di distacco placentare, nascita di feto morto, malformazioni e danneggiamento del SNC fetale.
La cura è la stessa anche in gravidanza e cioè mediante somministrazione
L-Tiroxina che ha un’emivita lunga abbastanza da dover essere somministrata una volta al giorno.

• IPERTIROIDISMO
In questo caso si può avere distacco della placenta (e conseguente parto prematuro) e aborto spontaneo.
Trattamento terapeutico in tre modalità:
_Somministrare F antitiroidei per bloccare la sintesi di ormoni tiroidei così da eliminare l’eccesso. Es Tionamidi quali Carbimazolo, Metimazolo e Propiltiouracile (PTU) che bloccano la sintesi degli ormoni tiroidei mediante inibizione dell’incorporazione dello ioduro nei residui di tireoglobulina. La PTU addirittura riesce anche inibire l conversione di T4 a T3 nei tessuti periferici. L’assunzione di dosi terapeutiche di Tionamidi in gravidanza non nuoce al feto perché non dà alcun effetto teratogeno.
Per il trattamento di alcune manifestazioni dell’ipertiroidismo (es la tachicardia) vengono impiegati anche ß-bloccanti come propranololo e atenololo.
_Eliminare il tessuto iperfunzionante con lo iodio radioattivo (isotopo 131) MA questo è assolutamente controindicato in gravidanza perché può provocare mutazioni genetiche.
_Tiroidectomia, ovvero l’asportazione chirurgica del tessuto tiroideo in eccesso. Ma questo è pur sempre un intervento e quindi è anche una cosa a cui si ricorre in casi estremi e cioè laddove le tionamidi non possono essere assunte o in casi di ipertiroidismo grave.

[ Gli ormoni tiroidei sono necessari per:
_Lo sviluppo del SNC nel feto e nel neonato.
_Lo sviluppo dello scheletro fetale.
_La maturazione dei vari organi nonché l’accrescimento corporeo del bambino
_L’azione termogenetica (produzione di calore da parte dell’organismo): aumentano il consumo di ossigeno a riposo innalzando il metabolismo basale, la temperatura corporea ed il fabbisogno calorico quotidiano.
_Gli effetti sul metabolismo glucidico: favoriscono la glicogenolisi e la gluconeogenesi.
_Altri effetti metabolici: gli ormoni tiroidei aumentano la motilità intestinale, favoriscono l'assorbimento della cianocobalamina (vit. B12) e del ferro; aumentano la sintesi di eritropoietina (ormone prodotto dai reni grazie al quale vengono formati i globuli rossi), il flusso renale e la filtrazione glomerulare; stimolano la produzione endogena di altri ormoni (GH -Growth hormone- conosciuto anche come ormone della crescita).
_La lipolisi e la lipogenesi: gli ormoni tiroidei stimolano sia la lipolisi (utilizzo di grasso a scopo energetico), sia la lipogenesi (sintesi di tessuto adiposo).
_Sintesi proteica: gli ormoni tiroidei aumentano la sintesi proteica ed hanno pertanto un effetto trofico sul muscolo; tuttavia se sintetizzati in eccesso provocano l'effetto contrario (catabolismo muscolare).
_Effetti sul sistema cardiovascolare: gli ormoni tiroidei aumentano la contrattilità miocardica (effetto ionotropo positivo), innalzano la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo) ed aumentano il ritorno venoso al cuore; sono quindi essenziali per la funzionalità cardiaca. ]

4) Agenti chimici:
Xenobiotici:
_Farmaci per curare la madre*
_Farmaci per curare il feto o il neonato (Farmacologia perinatale)
_Farmaci per curare il bambino (Farmacologia pediatrica)

* tra i tanti F vedremo anche quelli da usare in patologie quali diabete e ipo- e iper-tiroidismo!
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Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Messaggioda Royalsapphire » 28/10/2013, 8:51



FARMACI PER CURARE LA MADRE



1) Anticonvulsivanti

2) Anticoagulanti: Warfarin

3) Retinoidi

4) Litio

5) Antibiotici

6) Antineoplastici

7) Glucocorticoidi

8) Ormoni (steroidei e non)

9) Antistaminici antiemetici

10) Talindomide

11) πalicilati (aspirina)

12) Vaccinazioni

13) Antagonisti ß-adrenergici

14) Farmaci per la tiroide

15) Preparazioni a base di ferro


16) α-metildopa (La metildopa è un farmaco di prima scelta per il controllo dell'ipertensione lieve-moderata in gravidanza ed è l'antipertensivo maggiormente prescritto).


1) ANTICONVULSIVANTI
( I Più USATI SONO FENITOINA, CARBAMAZEPINA E SodioVALPROATO )

L'esposizione prenatale a questi farmaci può causare nel neonato una sindrome dismorfica caratteristica chiamata Sindrome fetale da idantoina (che è l’antiepilettico più usato) o da antiepilettici (in generale) caratterizzata da:
ipoplasia delle unghie, ritardo nella crescita (come microencefalia) e danno neurologico, due o tre volte superiore a quello della popolazione generale.

La fenitoina è un farmaco anticonvulsivante commercializzato da oltre 40 anni.
Circa il 2% delle donne sono epilettiche e la fenitoina è prescritta in 5-20% di esse.


C’è però il discorso che la malattia della madre nuoce al feto più degli antiepilettici in quanto è possibile che attacchi epilettici non trattati provochino ipossia cerebrale fetale con conseguente ritardo mentale e nello sviluppo; pertanto gli antiepilettici sono un esempio di farmaci che non dovrebbero esser sospesi in gravidanza nell’interesse non solo della madre ma anche del feto.

È da tenere presente che gran parte dei farmaci inducono teratogenesi solamente se somministrati nello specifico periodo di vulnerabilità dell’embrione. Mentre, per quanto riguarda il feto, gli effetti tossici da parte dei F sono dovuti a sovradosaggio e a somministrazioni croniche (prolungate).

MECCANISMO D’AZIONE:
Gli antiepilettici inibiscono la coniugasi intestinale che permette l’assorbimento dei folati contenuti negli alimenti (l’ac folico di sintesi è infatti un F che non necessita della coniugasi per poter essere assorbito).

[ I folati sono composti solubili in acqua appartenenti alle vitamine del gruppo B (B9 o B11). Sono contenuti in alimenti quali il lievito, la carne,
il pesce, e vegetali a foglia verde come gli spinaci.
Questi sono presenti negli alimenti come poliglutamati, una forma
altamente instabile, che per essere assorbiti a livello intestinale devono essere, a livello intestinale, convertiti in monoglutamati dall’enzima coniugasi.]

Quindi, in sostanza, gli antiepilettici abbassano le concentrazioni sieriche di ac folico, fondamentale, come sappiamo, nella sintesi della guanina, una delle quattro basi azotate del DNA. È proprio per queste carenze che sembrano insorgere le malformazioni fetali.
Ragion per cui una terapia prevede l’assunzione di questa essenziale vitamina prima e dopo il concepimento per tutta la durata della gravidanza.

Un altro effetto indotto dagli anticonvulsivanti usati in gravidanza è un difetto di coagulazione neonatale (ovvero un sanguinamento farmaco-indotto nei neonati che compare entro le 24 ore dalla nascita).
Tale difetto è simile a quello osservato nella carenza da vitamina K in quanto è caratterizzato dall’allungamento del tempo di protrombina (uno zimogeno, cioè un proenzima, un enzima inattivo) e quindi da una riduzione della normale quantità di trombina (forma attiva) nel sangue, enzima essenziale per la coagulazione, in quanto attiva il fibrinogeno ( I tappo emostatico) a fibrina (II tappo emostatico che fa da cemento alle piastrine), ciò vuol dire che se manca la trombina, o comunque se ritarda nel formarsi, la coagulazione ne risente e può scatenarsi un’ emorragia.
Per evitare eventi come questi basta somministrare 20 mg di vitamina K al giorno per le due settimane che precedono il parto.
Un altro monito è quello di evitare l’assunzione di F anticoagulanti come salicilati nell’ultimo trimestre di gravidanza.

[Anticonvulsivanti: la palatoschisi; le anomalie cardiache, craniofacciali o viscerali; l'ipoplasia delle unghie e delle dita e il ritardo mentale sono stati più frequentemente osservati nei bambini di donne epilettiche che assumono anticonvulsivanti.
I fattori di rischio per la teratogenesi in queste donne possono includere la frequenza e la gravità degli attacchi epilettici, l'uso di un'elevata dose giornaliera di anticonvulsivanti e l'uso contemporaneo di più di tre anticonvulsivanti. Il trimetadione è molto teratogeno ed è quasi sempre controindicato. L'associazione della sindrome fetale da idantoina (anomalie craniofacciali, deficit di crescita, ritardo mentale difetti degli arti) con la fenitoina è un rischio evidente quando la fenitoina viene usata precocemente in gravidanza. Il fenobarbitale e la carbamazepina sono stati considerati teratogeni, in quanto causano
un quadro dismorfico di anomalie minori simili a quelle associate con l'uso della fenitoina. Durante il primo giorno di vita, i neonati esposti in utero alla fenitoina, alla carbamazepina o al fenobarbitale hanno un aumentato rischio di sanguinamento dovuto al deficit di vitamina K indotto dai farmaci. Questa complicanza può essere prevenuta con la somministrazione giornaliera di vitamina K alla donna gravida. Tuttavia, poiché si possono verificare delle complicanze dovute alle convulsioni frequenti durante la gravidanza, la donna gravida affetta da epilessia deve essere trattata con fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale, usando la più bassa dose efficace e controllandola strettamente. Assunti da madri che allattano, barbiturici (fenobarbitale) e fenitoina possono ridurre l'ittero fisiologico del lattante, perché determina l'induzione degli enzimi di coniugazione nel fegato neonatale.]

Nel bambino questi antiepilettici mostrano una più breve emivita non per l’aumento del Vd ma per una più veloce metabolizzazione autoindotta!


2) ANTICOAGULANTI: WARFARIN
( il più importante dei derivati cumarinici, antagonisti della vit. K)
MECCANISMO D’AZIONE: Consiste nel legame del Warfarin alla vit. K che, così legata, non può innescare il processo coagulativo in cui questa agisce come coenzima di una carbossilasi e, grazie alla sua riduzione, catalizza la reazione della decarbossi-protrombina a protrombina (cioè, riducendosi, la vit K attiva la protrombina e il Warfarin impedisce tale riduzione).

EFFETTI DEL WARFARIN: Provoca anomalie della cartilagine e dell’osso.
Se il F viene assunto in fasi avanzate della gravidanza, può provocare emorragie cerebrali fetali mentre se viene assunto nel primo trimestre di gravidanza, c’è un aumentato rischio di aborto spontaneo.

CURA TERAPEUTICA: Se la madre necessita di cure con anticoagulanti (per esempio se affetta da trombosi o se è sofferente di cuore), non potendo usare né Warfarin né altri anticoagulanti cumarinici, le verrà somministrata eparina oppure cardioaspirina.

[Anticoagulanti: le cumarine possono attraversare la placenta e arrivare al feto, che è molto sensibile alla loro azione. La sindrome fetale da warfarin si può verificare fino nei feti esposti durante il 1o trimestre; le anomalie includono l'ipoplasia del naso, la macroftalmia, la cecità, e vari gradi di ritardo mentale.
L'eparina è l'anticoagulante di scelta durante la gravidanza; è una grande molecola a elevata carica con un passaggio transplacentare minimo il che significa che non è dannosa per il feto perché non attraversa facilmente la placenta. E non lo è neanche per il lattante perché non riesce a passere nemmeno nel latte materno. Tuttavia, può diventare dannosa per la madre se il suo uso è prolungato (anni) in quanto è causa di osteoporosi.
Contrariamente all’eparina, il dicumarolo è teratogeno e tossico per il feto. ]



3) RETINOIDI (Tretinoina, Isotretinoina ed Etretinato)

Tretinoina = Acido Retinoico = Vitamina A (forma acida)
Isotretinoina = Derivato della vit. A prontamente convertito in Tretinoina
Etretinato = Derivato della vit. A
Questi farmaci vengono usati nella cura dell’acne, della psoriasi e delle dermatiti croniche.

E sono tutti altamente teratogeni! Se usati nel I mese di gravidanza possono essere causa di difetti alla nascita e aborti spontanei.

NB: Si è inoltre scoperto che l’acido retinoico può essere usato nella cura della leucemia mieloide acuta in quanto è una molecola in grado di ripristinare le funzioni della cellula leucemica, rieducandola a funzionare come una cellula sana, senza distruggerla.

[La leucemia è un cancro del sangue. La malattia è caratterizzata dall'eccessiva produzione di cellule ematiche, che rimangono in stato immaturo e pertanto non raggiungono l'aspetto né la funzione delle cellule normali.
Esistono diversi tipi di leucemie. La leucemia acuta promielocitica è un tipo di leucemia a rapida progressione, caratterizzata dall'accumulo nel sangue di cellule bianche (leucociti) in stato immaturo chiamate promielociti. Normalmente i leucociti si riproducono in forma ordinata e controllata all'interno del midollo osseo.
In caso di leucemia, queste cellule continuano a dividersi ma non maturano, e pertanto non sono in grado di funzionare come leucociti normali, causando un maggior rischio d'infezione e di emorragie. D'altra parte, il gran numero di cellule immature che invade il midollo osseo, impedisce la formazione di cellule ematiche normali.
La mancanza di globuli rossi e piastrine in numero e qualità normale, comporta un aumentata incidenza di anemia ed ematomi. La leucemia promielocitica acuta può colpire adulti di tutte le fasce di età e rappresenta il 10% delle leucemie mieloidi acute. ]

MECCANISMO D’AZIONE: Le azioni teratogene di queste molecole sono dovute al fatto che possiedono dei recettori nucleari che legano il DNA e che quindi agiscono come fattori di trascrizione dando vita alla sintesi di proteine (geni) anomale nella fase dell’organogenesi. Da ciò derivano gravi malformazioni cranio facciali, cardiache e al sistema nervoso.

Particolarmente importante è l’Etretinato in quanto, essendo altamente lipofilo, si ridistribuisce nell’ adipe da cui viene rilasciato molto lentamente (2-3 anni); il che significa che, durante l’assunzione del F deve essere attuato uno stretto controllo anticoncezionale sia durante il trattamento che nei tre anni successivi alla sospensione!!!



4) IL LITIO

È chiaramente teratogeno per l’uomo!
Terapeuticamente viene assunto nel Disturbo Bipolare (Sindrome maniaco-depressiva)
MA, se assunto nel primo trimestre di gravidanza può scatenare la l’anomalia di Ebstein: malformazione cardiovascolare a carico della valvola tricuspide, situata nel ventricolo destro (piccola circolazione in cui passa sangue venoso) da cui deriva un’insufficienza tricuspidale da cui deriva un aumento della pressione nell’atrio destro che, nei casi più gravi in cui vi sia anche un difetto interatriale, può provocare un passaggio di sangue venoso all’atrio sinistro (grande circolazione in cui passa solo sangue ossigenato) con conseguente cianosi (sangue deossigenato).



5) ANTIBIOTICI

Per l’aumentata clearance renale degli antibiotici, questi vanno somministrati in dosi maggiori quando si è in gravidanza.

Sarebbe meglio, quando possibile, rimandare la loro prescrizione al termine del primo trimestre.
_Le penicilline (e derivati come ad es amoxicillina e ampicillina)e le loro associazioni gli inibitori suicidi delle β-lattamasi (ac clavulanico e sulbactam) sono innocue in qualunque periodo della gravidanza. Stessa cosa per l’eritromicina (macrolidi) usata in caso di allergie vs le penicilline.
_Anche per le cefalosporine è lo stesso caso sebbene questi F superino la barriera placentare.
_Anche i sulfamidici sono ritenuti sicuri.

Sono invece da evitare in gravidanza:
_Tetracicline. Questi antibiotici sono ritenuti teratogeni in quanto attraversano la placenta e, per affinità col calcio, si depositano nei denti e nelle ossa fetali; si ha cioè malformazione dello scheletro fetale e colorazione marrone dei denti con un più alto rischio di sviluppare carie in quei denti che spuntano durante la terapia tetraciclinica.
Il periodo più a rischio va dal terzo mese in poi.
Infine, è bene dire che le tetracicline, oltre che in gravidanza, sono controindicate anche prima del 5° anno di vita sempre per la loro capacità di chelare il calcio.

_ Gli antibiotici chinolonici (ac nalidissico, ciprofloxacina, levofloxacina), che sono classificati tra gli inibitori del DNA batterico (poiché inibiscono la DNA girasi, enzima grazie al può avvenire la replicazione e la trascrizione del DNA), sono da evitare nel primo trimestre (proprio per l’elevato numero di divisioni cellulari che lo caratterizzano: dove c’è una divisione cellulare c’è anche la replicazione di nuovo DNA). L’ac nalidissico inoltre, può causare ittero ed emolisi al momento del parto.
_Aminoglicosidi (tranne gentamicina, Kanamicina e tobramicina che sono generalmente innocui) come ad es la streptomicina (in minima parte) attraversano la placenta e possono provocare ototossicità e possibile riduzione dell’udito.
_I sulfamidici (Sulfametoxazolo, Sulfadiazina e Sulfadoxina): Come tali antibiotici non devono essere somministrati alla madre in prossimità del parto (perché passano facilmente la placenta), così non devono essere dati ai neonati, specie se prematuri, in quanto, malgrado siano privi di effetti teratogeni, possono provocare un ittero neonatale, dovuto allo spiazzamento della bilirubina dall’albumina plasmatica, che può evolve re in ittero nucleare (un’encefalopatia) a causa della debole BEE.
Non devono, inoltre essere assunti nemmeno dalla madre che allatta perché passano altrettanto facilmente anche nel latte materno.
_Anche la nitrofurantoina (antibiotico usato come antisettico delle vie urinarie) è innocua durante la gravidanza ma se usata al momento del parto, può causare emolisi neonatale.
_Il cloramfenicolo non è teratogeno per il feto ma si rivela tossico per il neonato a cui causa la sindrome grigia caratterizzata da un collasso cardiovascolare acuto. Ciò può accadere nel lattante da madri che assumono cloramfenicolo in quanto questo si distribuisce facilmente nel latte (in questo caso materno). La sindrome grigia è il nome dato all’intossicazione da cloramfenicolo la quale si può verificare nei bambini perché questi non hanno ancora sufficienti enzimi epatici per la glucuroconiugazione e , di conseguenza, il cloramfenicolo si accumula nell’organismo.
In realtà questo diffonde facilmente anche nella placenta ma in tal caso il F sarà innocuo perché non raggiungerà il feto in conc pericolose e inoltre verrà eliminato attraverso la placenta stessa.
_La griseofulvina è un antimicotico usato nelle micosi portate più frequentemente dagli animale domestici (gatti o cani) ed è sconsigliata nel primo trimestre in quanto aumenta il rischio di malformazioni e aborti).
_Aciclovir: un antiherpes virus. È un profarmaco che può essere attivato (ovvero fosforilato ad aciclovir trifosfato) solo dagli enzimi presenti nelle cellule infettate dall’herpes. Il F agisce bloccando la replicazione del DNA sul nascere in quanto lega e inibisce la DNA polimerasi virale.
Pertanto, l’aciclovir non dovrebbe essere usato nel primo trimestre a meno che l’infezione erpetica non sia così grave da dover essere curata passando in secondo piano il rischio che rappresenta sul concepito.


[In caso di uso di qualsiasi antibatterico, è consigliabile proteggere la flora batterica intestinale (es. Symbiolact, 2 bustine al dì per 30 giorni).

SymbioLact® Comp. è un integratore nutrizionale a base di fermenti lattici con alcune caratteristiche uniche:
- la presenza di lattobacilli specifici per ogni segmento intestinale, in particolare:

_Lactobacillus acidophilus (intestino tenue)
_Lactobacillus paracasei (intestino tenue)
_Bifidobacterium bifidum (intestino crasso)
_Bifidobacterium lactis
_Lactococcus lactis

- la presenza di Lactobacillus salivarius (che colonizza sia il tenue sia il colon) come eccipiente favorisce loo sviluppo dei 5 ceppi di lactobacilli nell'intestino
- il numero di unità colonizzanti (1 miliardo) per ogni grammo di prodotto corrispondente alla concentrazione di lattobacilli presenti in circa 100 yogurt
- l'assenza di latte, lattosio e lattoglobuline, che rende Symbio Lact® comp. ideale per i soggetti con intolleranze o allergie al latte e ai suoi derivati
- la presenza di una minima quantità di maltodestrine, e un amido di mais privo di glutine come eccipiente, che rende Symbio Lact® comp. ideale per i soggetti con intolleranze al glutine o celiachia.
La corretta presenza dei lattobacilli è fondamentale per l'equilibrio ecologico della flora intestinale e dunque per una sana funzione intestinale e, in generale, per lo stato di salute dell'intero organismo: essi infatti modulano il grado di acidità intestinale (pH 6-7 nel digiuno, ph 7,5 nell'ileo, pH 6,5-7,2 nel colon e nel cieco), sostengono il Sistema Immunitario aspecifico, favoriscono la produzione di vitamine (B12, K) e proteggono l'ambiente intestinale dall'aggressione di agenti patogeni indesiderati (per es. Clostridia spp.)
Ingredienti: Amido di mais, maltodestrina, colture di fermenti lattici (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus paracasei, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactococcus lactis. Eccipiente: Lactobacillus salivarius. Senza glutine.
Leggere variazioni di sapore e/o odore sono nella norma.
Modalità d’uso: Sciogliere 1 bustina in acqua o latte. Adulti: 1 o 2 bustine al giorno durante i pasti. Bambini: 1 bustina al giorno. ]

[ Antibiotici:
_Le penicilline sono sicure. Pertanto tra gli antimicrobici è consigliabile utilizzare la penicillina e i suoi derivati (ampicillina, amoxicillina) più o meno associati al sulbactam. Parimenti risulta essere innocuo l’uso dell’eritromicina, usata spesso nelle gravide allergiche alle penicilline.
_Le cefalosporine sono spesso prese in considerazione, ma poiché gli studi nell’uomo non sono riusciti ad escludere la possibilità di danni, tali antibiotici devono essere usati solo se strettamente necessari.
_Il cloramfenicolo, anche se somministrato ad alte dosi alla madre, non è dannoso per il feto; il neonato, tuttavia, non è in grado di metabolizzare adeguatamente il cloramfenicolo e gli elevati livelli ematici che ne risultano possono provocare un collasso cardiocircolatorio (sindrome grigia del bambino).
_I sulfamidici (usati per combattere la sintomatologia influenzale) attraversano la placenta; poiché hanno una grande affinità di legame per le proteine, possono spostare la bilirubina dai suoi siti di legame.
La sulfapiridina, ha una capacità molto debole di spostare la bilirubina e presenta perciò dei rischi minimi per il feto. Se i sulfamidici vengono somministrati prima del 5°mese, la placenta elimina efficacemente la bilirubina, riducendo al minimo i rischi per il feto mentre, se usati in prossimità del parto possono provocare ittero neonatale.
_I chinolonici devono essere adoperati con riserva durante la gravidanza in quanto sono stati recentemente messi in discussione a causa degli studi che mostrano come la ciprofloxacina e la norfloxacina abbiano un'elevata affinità per l'osso e la cartilagine e quindi possono causare artralgia (dolori articolari) nel neonato; d’altro canto non provocano nessuna malformazione.

Sono invece da evitare in gravidanza:
_Le tetracicline: questi antibiotici attraversano la placenta e si depositano nei denti fetali e nelle ossa, dove si combinano con il calcio; il periodo a rischio va dal terzo mese alla fine della gravidanza. I denti possono essere permanentemente gialli, meno resistenti alle carie e crescono con difficoltà. Per quanto riguarda le ossa, la loro crescita può essere ritardata. Poiché sono disponibili diversi farmaci alternativi più sicuri, le tetracicline andrebbero evitate in gravidanza. Le tetracicline sono inoltre escrete nel latte materno in quantità significative, ma, poiché si legano al calcio, l'assorbimento nel bambino allattato è generalmente troppo basso per provocare effetti collaterali.
_Gli aminoglicosidi (come streptomicina, gentamicina e kanamicina) sono antibiotici che attraversano la placenta e possono danneggiare il labirinto del feto in quanto ototossici. Per questo devono essere evitati.
Nel campo dei disinfettanti urinari:
I nitrofurani sono controindicati per il rischio di anemia emolitica nel neonato, mentre è particolarmente innocua la fosfomicina.




Rapporto tra antibiotici e lattante:
Gli antibiotici di solito possono essere assunti dalle madri che allattano senza importanti effetti collaterali nei loro bambini. Tuttavia, poiché quasi tutti gli antibiotici passano nel latte, il lattante può raramente presentare ipersensibilità al farmaco, diarrea o candidosi.
_Le tetracicline sono escrete nel latte materno in quantità significative, ma, poiché si legano al calcio, l'assorbimento nel bambino allattato è generalmente troppo basso per provocare effetti collaterali.
_Gli antibiotici non assorbibili a livello intestinale, come gli aminoglicosidi (la streptomicina, la kanamicina e la gentamicina) non danno problemi sistemici nel lattante. ]



6) ANTINEOPLASTICI

Poiché, nel periodo dell’organogenesi, i tessuti embrionali sono caratterizzati
da una rapida crescita e da un elevato turnover del DNA, essi somigliano ai
tessuti neoplastici e sono quindi molto vulnerabili ai farmaci antineoplastici
i quali esercitano la loro attività citotossica sulle cellule in replicazione tramite
l’induzione di alterazioni delle diverse fasi del ciclo cellulare da cui possono
derivare malformazioni come: microftalmia, palatoschisi, deformazioni alle ossa ecc.

[L'aminopterina è stato il primo farmaco di cui sia stata dimostrata la teratogenicità nell'uomo. Molti antimetaboliti (come il metotrexato che è un antifolato, la 6-mercaptopurina che è un antagonista purinico) e agenti alchilanti (come la ciclofosfamide che è una mostarda azotata e il busulfano), possono provocare anomalie fetali come il ritardo di accrescimento intrauterino, l'ipoplasia mandibolare, la palatoschisi, i difetti a carico dell'orecchio e il piede torto. ]

Sono antineoplastici:

1_Agenti alchilanti
2_Antimetaboliti
3_Alcaloidi naturali
4_Antibiotici intercalanti il DNA
5_Antibiotici glicopeptidici
6_Enzimi
7_Ormoni


• Agenti alchilanti quali:
_Mostarde azotate (Ciclofosfamide e Mecloretamina)
_Composti del Platino (Cisplatino e Carboplatino)
_Nitrosuree (Carmustina e Lomustina)
_Alchilanti vari: Thiotèpa, Busulfano e Mitomicina C (che però è un antibiotico)

MECCANISMO D’AZIONE: Inibiscono la replicazione del DNA trasferendo il loro gruppo alchilico nelle guanosine le quali si aprono e formano legami crociati con le altre basi azotate del DNA.


• Antimetaboliti quali:
_Antifolati (Metotrexato, MTX)
_Antagonisti pirimidinici (5-fluoruracile e citarabina)
_Antagonisti purinici (6-mercaptopurina e 6-tioguanina)
_Idrossiurea

MECCANISMO D’AZIONE: inducono la sintesi di DNA alterato.


• Alcaloidi naturali:
_Della Vinca (Vincristina, Vinblastina e Vinorelbina)
_Tassani (Taxolo)
_Podofillotossine (Etoposide e Teniposide)
_Camptotecine (Topotecano e Irinotecano)

MECCANISMO D’AZIONE: Sono F antimitotici che impediscono la formazione del fuso mitotico (tranne gli ultimi due che invece inibiscono la topo isomerasi rispettivamente II e I ).

• Antibiotici intercalanti il DNA quali:
_Actinomicina D
_Antracicline ( Daunorubicina e Doxorubicina)
_Plicamicina

MECCANISMO D’AZIONE: La loro struttura planare ad anelli aromatici gli consente di intercalarsi tra le basi del DNA. Tale inserzione ha come effetto, lo sconvolgimento della conformazione tridimensionale del DNA nonché l’arresto della trascrizione del DNA in mRNA dovuto al fatto che
l’RNA polimerasi non riconosce le molecole estranee. In definitiva si ha
l’ inibizione della crescita delle cellule sia tumorali che normali (che sono in replicazione).


• Antibiotici glicopeptidici quali:
_ Bleomicina

MECCANISMO D’AZIONE: Inducono la formazione di specie reattive dell’ossigeno all’interno della molecola di DNA provocando la sua rottura ed impedendo inoltre la sua riparazione per via del blocco indotto alla DNA ligasi.


• Enzimi quali:
_Asparaginasi

MECCANISMO D’AZIONE: Quest’enzima catalizza la trasformazione
dell’ asparagina in aspartico e ammoniaca privandone così quelle cellule tumorali che hanno perso la capacità di produrre quest’aminoacido.


• Ormoni quali:
_Adrenocorticosteroidi (Dexametasone)
_ Aminoglutetimide
_ Antiestrogeni (Clomifene e Tamoxifene)
_Antiandrogeni (Steroidei: Ciproterone; Non steroidei: Flutamide)
_Analoghi del GnRH (Goserelina)

GLI ORMONI SONO USATI NEI TUMORI AL SENO E ALLE GONADI IN QUANTO TRA QUESTI VI SONO TUMORI ORMONE DIPENDENTE.


[ Antimitotici come gli alcaloidi della Vinca (quali la vinblastina, la vincristina e la vinorelbina) e antibiotici intercalanti il DNA (come l'actinomicina D) sono teratogene negli animali, ma non è stato dimostrato che lo siano anche nell'uomo sul quale si pensa che possano aumentare il rischio della sindrome di Down nella prole. ]

7) GLUCOCORTICOIDI

Sono teratogeni specifici. Nel senso che le malformazioni che inducono sono in funzione del preciso momento di esposizione e in periodi molto ristretti dell’organogenesi. Questi xenobiotici sono caratterizzati da un quadro
dose-risposta di tipo A dove le malformazioni si verificano senza
l’ embrioletalità. Dopo l’esposizione prenatale a questi F si verificheranno malformazioni altrettanto specifiche.
I Glucocorticoidi richiesti fisiologicamente non creano alcun danno mentre se somministrati farmacologicamente produrranno malformazioni localizzate principalmente nel palato! Questa specificità è spiegata anche dalla collocazione dei loro recettori la quale è più elevata nella regione cranio-facciale! Pertanto avremo l’induzione, da parte dei glucocorticoidi, della sola palatoschisi e di un generale ritardo della crescita in assenza di embrioletalità.

La somministrazione farmacologica di glucocorticoidi per brevi periodi non nuocerà né al feto che alla madre, mentre il rischio si crea in caso di terapie croniche. In questi casi è preferibile usare l’idrocortisone che ha la caratteristica di essere metabolizzato dalla placenta e quindi di raggiungere il feto in quantità minime.



[ I corticosteroidi sono ormoni steroidei sintetizzati nella corteccia del surrene. In base alla loro funzione fisiologica, vengono didatticamente suddivisi in tre famiglie, i glucocorticoidi - così chiamati per la loro importanza nel metabolismo del glucosio - i mineralcorticoidi - attivi nel bilancio dei sali minerali ed in particolare del sodio e del potassio - e gli ormoni sessuali.
Il cortisolo è senza dubbio il glucocorticoide più conosciuto, nonostante nella stessa famiglia rientrino diversi ormoni, come il cortisone ed il corticosterone. Tutti questi glucocorticoidi agiscono con lo scopo di innalzare la glicemia, incrementando la produzione di glucosio a partire da alcuni amminoacidi e diminuendo il suo utilizzo periferico; questi ormoni stimolano inoltre il deposito di glicogeno nel fegato. L'aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, detta appunto glicemia, è importante per assicurare la normale attività cerebrale in condizioni di stress.
Gli effetti di questi ormoni a livello metabolico, cutaneo ed osseo sono essenzialmente catabolici (diminuiscono la mineralizzazione ossea, favoriscono il catabolismo proteico e stimolano la mobilizzazione degli acidi grassi e del glicerolo dai depositi adiposi).
A livello cardiovascolare aumentano il tono vasale e la gittata cardiaca (effetto ipertensivo).
I glucocorticoidi esplicano un'importante attività sul sistema immunitario ed hanno, nel complesso, un'azione soppressava sulle difese corporee. Tale proprietà viene abbondantemente sfruttata in terapia per ridurre gli stati infiammatori (traumatici, asmatici, artritici, reumatici, allergici ecc.).
Purtroppo l'utilizzo di tali farmaci, noti anche come cortisonici, presenta una lunga serie di effetti collaterali e questo è il motivo per cui, calcolando benefici e costi della terapia, vengono generalmente prescritti solo in presenza di una patologia importante, che non si sia risolta con la somministrazione di altri farmaci con attività analoga.
Considerando le innumerevoli attività corporee in cui sono coinvolti, l'abuso di glucocorticoidi implica effetti collaterali importanti, come osteoporosi, gonfiore e tensione, soprattutto facciale (dovuta alla ritenzione idrica), ipertricosi, iperlipidemia, diminuita secrezione di GH, difetto di crescita, aumento e ridistribuzione della massa adiposa a discapito di quella magra, anomalie mestruali, squilibri elettrolitici, ipertensione arteriosa, glaucoma, ulcere gastriche, psicosi, maggiore suscettibilità alle infezioni ed agli infortuni (riducono la sintesi di collagene, quindi la resistenza di tendini e legamenti, ed aumentano il rischio di subire fratture da microtraumi ripetuti).
La comparsa di questi effetti collaterali, tipici dei cortisonici, è tanto più probabile quanto maggiore è il dosaggio e la durata del trattamento; sono quindi più comuni in caso di terapia sistemica (orale o iniettiva) e rari per le terapie locali (con creme, pomate e colliri), dove vengono generalmente impiegati a bassi dosaggi. Particolare cautela per quei pazienti già sofferenti delle malattie correlate ad un abuso di glucocorticoidi.
I glucocorticoidi presentano inoltre delle interazioni importanti con altri farmaci. ]



8) ORMONI STEROIDEI E NON

Gli ormoni steroidei sono una superfamigli di ormoni che comprende: ormoni sessuali (estrogeni, androgeni e progestinici), glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Per ormoni non steroidei s’intendono quelli che non hanno una struttura
steroidea (con il termine steroide si identifica qualsiasi lipide con quattro
anelli di carbonio fusi) come ad esempio il dietilstilbestrolo (DES)!
L’assunzione di estrogeni e progestinici contenuti negli anticoncezionali orali possono causare, se assunti nei primi giorni dopo il concepimento una sindrome mal formativa molto rara chiamata sindrome di VACTERL per le iniziali dei nomi inglesi degli organi interessati (Vertebral, Anal, Cardiac, Tracheal, Esophageal, Renal, Limbs).
L’assunzione di androgeni e progestinici assunti nel I trimestre possono provocare la mascolinizzazione del comportamento di feti femminili o peggio, la mascolinizzazione dei loro genitali esterni.
Il dietilstilbestrolo invece, impiegato in passato nella prevenzione dell'aborto e del parto pretermine, ha dimostrato di determinare anomalie a carico dell'apparato urogenitale nella prole, sia maschile sia femminile: Le figlie di madri esposte al dietilstilbestrolo, oltre ad un certo rischio di manifestare varie patologie all'apparato genitale come sterilità e infertilità, hanno anche la probabilità di sviluppare, in epoca puberale o adolescenziale, un adenocarcinoma alla vagina.
Questo farmaco attualmente non viene più impiegato in gravidanza; tuttavia, è opportuno ricordare che può essere presente nella carne e in alcuni altri alimenti.
Nei maschi esposti al DES sono state invece osservate l'ostruzione del canale uretrale.

[ Effetto degli ormoni steroidei sul lattante: gli ormoni, quando somministrati ad alte dosi a una madre che allatta, possono raggiungere concentrazioni elevate nel latte e ciò costituisce un rischio nel caso di ormoni che possono essere assorbiti per via orale dal lattante. I contraccettivi orali spesso vengono prescritti dopo il parto per prevenire un'altra gravidanza. L'etinilestradiolo e il mestranolo sono escreti nel latte materno; essi possono ridurre la produzione di latte e la concentrazione di piridossina (vitamina B6) nel latte. Nelle donne che allattano sono da preferire i contraccettivi di più recente generazione a basse dosi e quelli con un singolo ormone che non sono stati associati a problemi nei bambini. I corticosteroidi, se somministrati alla madre ad alte dosi per settimane o mesi, possono raggiungere livelli elevati nel latte e rischiare di bloccare l'accrescimento del bambino e interferire con la sua produzione endogena di corticosteroidi. Pochi giorni di terapia, comunque, sono apparentemente sicuri e il bambino viene automaticamente divezzato da essi nel momento in cui la madre diminuisce la sua dose. ]



9) ANTISTAMINICI E ANTIEMETICI

Antistaminici come la Clorciclizina usati dai soggetti allergici o antiemetici come la Meclozina e la Metoclopropamide si sono rivelati teratogeni nel ratto ma questo effetto non è stato documentato nell'uomo, perciò non avendo dati certi è consigliato utilizzarli nel periodo teratogeno solo se strettamente necessari. Gli antiemetici sono spesso usati contro le cinetosi ("mal d'auto"), la nausea e il vomito, ed è stato per questo che la scoperta della teratogenicità sui roditori ha fatto scalpore: perché gli antiemetici sono molto usati per combattere la nausea e il vomito che arrivano proprio quando l’embrione è più sensibile ai teratogeni. Anche gli Antistaminici però, come gli antiemetici sono usati per i vomiti indotti in gravidanza.

[ Fra gli antiemetici il più sicuro è la vitamina B6 (piridossina) che viene spesso associato allo zenzero. ]



10) TALIDOMIDE

Una sola esposizione a un F può alterare le strutture che, al tempo dell’esposizione, sono in rapido sviluppo.
Un esempio è la Talidomide, che altera la struttura degli arti dopo una sola breve esposizione; esposizione che, però, deve avvenire nel periodo critico della loro formazione.
Questa malformazione, chiamata focomelia da Talidomide, sussiste dal I mese di gravidanza perché è proprio questo il periodo in cui si sviluppano braccia e gambe.

[ Fino al 1960, si pensava che la placenta formasse una sorta di barriera impermeabile che proteggeva il feto dai pericoli. Così era fino a quando la Talidomide non venne introdotta sul mercato nel 1956. Venne prescritta a moltissime donne in gravidanza per combattere la nausea ed il vomito. Non ci si accorse di nulla fino al 1961, quando venne fatta una correlazione tra la Amelia (una grave difetto fetale caratterizzato dal mancato sviluppo degli arti) e l'uso di questo farmaco in gravidanza.
C'erano molte malformazioni associate, compresi difetti cardiaci e renali.
Circa 7000-8000 bambini in ogni parte del mondo venne colpito. ]

Fu un F molto utilizzato negli anni 60 come antiemetico e sedativo.
In seguito però si è scoperto che il F è altamente teratogeno se usato in gravidanza; ha infatti provocato migliaia di malformazioni neonatali ("Sindrome da talidomide") e morte perinatale in tutto il mondo. Si stima che oltre 20.000 bambini nel mondo siano nati affetti da focomelia, un raro difetto che impedisce la crescita delle ossa lunghe. La focomelia rimane infatti l'evento avverso più temuto e devastante in seguito all'esposizione del feto al farmaco.
Per queste ragioni alla fine degli anni '60 la Talidomide fu bandita dal mercato.
L'assunzione di questo farmaco è assolutamente controindicata durante la gravidanza e gli individui di sesso maschile in terapia* devono astenersi dai rapporti sessuali o usare le appropriate precauzioni con donne potenzialmente fertili.
*gli effetti immunosoppressori della Talidomide sono sfruttati ad esempio nel trapianto di midollo osseo.



11) SALICILATI - ASPIRINA

L’aspirina viene usata a basse dosi (cardioaspirina) nel trattamento antiaggregante da soggetti affetti da trombosi il rischio della quale aumenta nell’ipertensione, nella glomerulonefrite, nell’obesità e nel diabete (dove l’eccesso di zuccheri nel sangue favorisce l’insorgere di ateromi da cui possono originarsi potenziali trombi).
L’aspirina (analgesico e antinfiammatorio non steroideo), e gli altri FANS, è sconsigliata in prossimità del parto perché diminuisce le capacità di coagulazione del sangue e quindi potenzia i rischi di emorragia; inoltre può causare, se assunta in forti dosi e in periodi prolungati, un ritardo nel parto e, nel bambino, una prematura chiusura del foro di Botallo che, nel feto, permette il passaggio del sangue tra i due atri del cuore, e si richiude dopo la nascita, quando è stabilita la circolazione polmonare -> Come avviene ciò:
I salicilati inibiscono l’enzima prostaglandinsintetasi! È questo che può ritardare il parto e che provoca la rapida chiusura del dotto di Botallo; se quest’ultimo effetto, oltre che nel neonato, si verificasse anche nel feto porterebbe ad una ipertensione polmonare molto pericolosa.
Il paracetamolo è l’analgesico e l’antipiretico di scelta in gravidanza perché sembra non avere conseguenze negative.

[ Effetto degli Analgesici sul lattante: i salicilati passano nel latte materno in moderata quantità.
In caso di alte dosi materne e trattamenti a lungo termine, nel lattante, si possono raggiungere livelli tali da aumentare il rischio di iperbilirubinemia (i salicilati competono con siti leganti l'albumina) e di emolisi nei soggetti con carenza di G6PD¤. Il paracetamolo e l' ibuprofene sembrano farmaci sicuri per i lattanti, se assunti dalla madre a dosi terapeutiche.
Gli analgesici narcotici (p. es., codeina, morfina, meperidina, metadone) a dosi terapeutiche possono essere escreti nel latte materno a bassissime concentrazioni che in singole dosi hanno un effetto trascurabile sul lattante. Spesso, nelle madri che assumono dosi ripetute, soprattutto se tossicodipendenti che assumono alte dosi, sono secrete nel latte quantità rilevanti, che danneggiano il bambino allattato al seno, causando una sindrome da astinenza quando non viene allattato.
Le donne che assumono cronicamente narcotici non devono allattare.

¤ La deficienza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è il più comune difetto enzimatico ereditario che colpisce i globuli rossi, rendendoli più sensibili ai danni delle reazioni ossidative.

L'enzima G6PD serve per trasformare la nicotinamide adenin-dinucleotide fosfato (NADP) nella sua forma ridotta, NADPH, importante per mantenere un elevato livello di glutatione ridotto all'interno dei globuli rossi. Il glutatione ridotto li protegge dagli insulti ossidativi degli anioni superossido (O2-), del perossido di idrogeno (H2O2) e dei radicali ossidrile (OH.), ossidanti che, all'interno dei globuli rossi, quali vettori d'ossigeno, vengono prodotti continuamente (vengono generati in grande quantità anche dai fagociti attivati, ad esempio, durante le infezioni).
In carenza di G6PD, perciò, diminuisce la capacità del glutatione ridotto di "disintossicare" le cellule dagli ossidanti prodotti, che si accumulano danneggiando le cellule stesse.
L'ossidazione dell'emoglobina produce metaemoglobina inattiva e precipitati intracellulari di emoglobina ossidata noti come corpi di Heinz.
L'emolisi rappresenta l'esito finale del danno ossidativo.

In realtà oggi è ben noto che le cause più comuni di stress ossidativo scatenante l'emolisi sono la febbre, le infezioni acute virali e batteriche e l'acidosi diabetica; questo ha portato alla riabilitazione di alcuni farmaci, in passato vietati, che, se assunti a dosi terapeutiche, oggi vengono ritenuti sicuri.
Ne sono un esempio due farmaci di uso comune, l'aspirina ed il paracetamolo. Numerosi studi attestano infatti che l'aspirina, quando assunta ai dosaggi terapeutici abituali da pazienti affetti dalle comuni varianti di deficienza di G6PD non è responsabile di emolisi e, se questa si verifica, quasi certamente è dovuta ad una infezione o alla febbre. Il farmaco è sicuro anche quando viene utilizzato cronicamente a basse dosi come trattamento antiaggregante. Lo stesso vale per il paracetamolo: in studi condotti in pazienti con varianti anche gravi di deficienza di G6PD, il farmaco, a dosi terapeutiche, non ha provocato emolisi e i casi che continuano ad essere segnalati sono da attribuire alla concomitanza di febbre o infezioni. Ciononostante, le schede tecniche delle specialità che contengono paracetamolo ed acido acetilsalicilico riportano tuttora come misura prudenziale mantenuta dalle ditte produttrici l'avvertenza di "somministrare con cautela" questi farmaci ai pazienti con deficit di G6PD.


Per quanto riguarda le chinine antimalariche, chinina, chinidina e clorochina possono essere impiegate senza modificarne il dosaggio nel trattamento dell'attacco acuto di malaria. La primachina, per la quale il rischio di emolisi è maggiore, è controindicata solo nei pazienti con deficit enzimatico grave. ]




12) VACCINAZIONI

Vaccinazioni con anatossina (tossina batterica che, mediante trattamento con formaldeide, è stata privata del potere tossico ma non di quello immunogeno) antitetanica e antidifterica, e tutte quelle con virus, batteri o altri germi patogeni, uccisi ( come ad es vaccini antinfluenzali) rappresentano, in gravidanza, la sola tipologia di vaccino farmacologicamente positiva per il feto in quanto, dopo l’immunizzazione materna, si assiste al passaggio transplacentare dei suoi anticorpi il che garantisce anche la protezione al feto e al neonato nelle prime settimane dopo il parto!
D’altro canto, come già sappiamo, i vaccini con agenti vivi attenuati (es antipoliomielite, antitubercolare ecc) comportano rischi fetali teorici! Infatti, c’è stato un caso in cui fu eseguita accidentalmente in gravidanza la vaccinazione antitubercolare senza alcun effetto teratogeno risultante ma nonostante ciò si vuole essere prudenti.
• Nonostante contengano germi uccisi, le vaccinazioni antitifica e antidissenterica sono sconsigliate in gravidanza per il rischio di sviluppare febbre alta che potrebbe mettere a rischio la gravidanza favorendo l’aborto o il parto prematuro (quando il bambino nasce prima della 37° settimana di gestazione)!
• In donne gravide non immuni si assicura una profilassi passiva con la somministrazione di Immunoglobuline!





13) ANTAGONISTI ß-ADRENERGICI

• Funzioni:
Antagonizzano gli effetti prodotti dall’attivazione dei ß-adrenocettori le quali sono principalmente:
_L’effetto sul cuore, cronotropo, dromo tropo e inotropo positivo.
_Rilasciamento della muscolatura liscia (dei vasi, dei bronchi e di stomaco e intestino)
• Usi terapeutici:
Soprattutto come : _F antipertensivi
_F antianginosi (nell’angina da sforzo*)
E anche come: _F antiaritmici
_Nello scompenso cardiaco lieve-moderato


* [ L’angina pectoris è un dolore al torace provocato dall’insufficiente ossigenazione del muscolo cardiaco a causa di una transitoria diminuzione del flusso sanguigno (ischemia) attraverso le arterie coronariche.
L’organo interessato è il cuore; infatti il dolore è causato una diminuzione transitoria del flusso di sangue che arriva al cuore e può essere più o meno intenso.
Il dolore si può irradiare anche al braccio, al tronco e alle dita delle mani e si innesca o acuisce con l’attività fisica, il contatto con aria fredda e lo stress, mentre diminuisce a riposo.
Le cause sono generalmente le cattive condizioni dell’apparato cardiovascolare: in particolare, il restringimento del lume dei vasi dovuto ad aterosclerosi, che provoca una diminuzione della portata del flusso sanguigno, oppure alcune patologie del muscolo cardiaco (miocardiopatia ipertrofica) o delle valvole. Fattori di rischio sono la predisposizione familiare, il fumo, l’ipertensione, l’ipercolesterolemia e il sesso. L’angina pectoris infatti è più frequente nei maschi perché le donne, almeno fino alla menopausa, hanno meccanismi ormonali protettivi nei confronti delle malattie cardiovascolari che contrastano alcuni fattori di rischio come il colesterolo troppo alto e l’ipertensione. Stabilita la causa fondamentale, cioè la deficienza di ossigeno, si tratta di stabilire come questa determini l’attacco anginoso. Com’è noto, le coronarie sono le arterie che irrorano il cuore, per cui la causa sono le lesioni ai vasi che conducono il sangue al cuore.

Quando all’interno delle coronarie si forma un accumulo di grasso (placca) il lume interno del vaso si restringe; conseguentemente si riduce il flusso di sangue al cuore. Il fumo, l’ipertensione, il diabete, l’ipercolesterolemia, la vita sedentaria e l’obesità sono fattori di rischio che aumentano la probabilità che si formino placche aterosclerotiche al livello delle coronarie. Durante attività fisica, il cuore fa uno sforzo maggiore, pertanto ha bisogno di una quantità di ossigeno più elevata. Se nella coronaria c’è una placca che ostacola l’afflusso di sangue al miocardio, durante uno sforzo il cuore soffre perché gli arriva poco ossigeno e tu senti dolore al petto (angor). In questo caso si parla di "angina da sforzo", perché il dolore compare durante uno sforzo e scompare con il riposo. Nei casi più gravi, quando la coronaria è ristretta in modo più severo, il dolore può comparire anche a riposo, perché il sangue che arriva al miocardio è troppo poco per permettere al muscolo di compiere la normale attività. I medici definiscono questa malattia con il termine di "angina instabile", una condizione più grave dell’angina da sforzo, che richiede l’immediato ricovero.
Il dolore è dovuto al fatto che le cellule del cuore, private improvvisamente dell’ossigeno, muoiono.
L’angina da sforzo, l’angina instabile e l’infarto miocardico acuto, sono forme diverse, più o meno gravi, della cosiddetta "cardiopatia ischemica", una patologia che, nella maggior parte dei casi, è dovuta alla presenza di placche nelle coronarie.
La cardiopatia ischemica in genere può essere curata con medicine che riducono il lavoro del cuore e rendono il sangue più fluido. ]

IN GRAVIDANZA
Gli antagonisti ß-adrenergici usati da donne ipertese in gravidanza causano ritardo della crescita e complicazioni neonatali quali ipotensione, bradicardia e morte.
L’entità e il tipo di effetto teratogeno dipendono dal periodo di trattamento che si fa’ più rischioso a partire dal III mese (si avranno neonati sottopeso).

[ Effetto dei F per l'apparato cardiovascolare nel lattante:
I farmaci antiipertensivi, i diuretici, la digossina e i ß-bloccanti possono essere assunti per lungo
tempo dalla madre che allatta al seno senza che si abbiano effetti collaterali nel bambino.
Ma è comunque prudente scegliere quei farmaci presenti nel latte a livelli minimi: Propanololo, digitale, metoprololo, captopril e diuretici, che sono acidi deboli (così come clorotiazide e idroclorotiazide), sono contenuti nel latte in basse concentrazioni. ]



14) FARMACI PER LA TIROIDE: Vedi Patologie della madre !



15) α-METILDOPA

E’ spesso usata in gravidanza come antipertensivo. In questo caso i benefici del trattamento sono di gran lunga superiori ai rischi. Infatti oltre che controllare l’ipertensione della madre, questo F migliora notevolmente la situazione fetale principalmente con la riduzione dei decessi fetali nel II trimestre.
Inoltre non nuoce al feto né dopo il parto né in tempi successivi.
Tuttavia i suoi effetti collaterali sulla madre, sedazione e ipotensione ortostatica, possono far sospendere la terapia.



16) PREPARAZIONI A BASE DI FERRO (FERRO-GRAD®)
Questi F sono usati molto spesso dalle donne in gravidanza per combattere l’anemia.
E’ bene però evitarli nei primi due mesi di gravidanza, mesi in cui generalmente non sono necessari e danno un rischio minimo di sviluppare malformazioni.




FARMACI PER CURARE IL FETO

Ovvero somministrazione di un farmaco alla madre per agire sul feto.
1_Glucocorticoidi, teofillina e ambroxolo si usano attualmente per la prevenzione e il trattamento della SSR, ovvero per stimolare la maturazione del polmone fetale onde evitare una sindrome respiratoria fetale quando si prevede una nascita prematura.
2_Il fenobarbital, viene somministrato al termine della gravidanza come induttore sugli enzimi epatici fetali responsabili della glucuroconiugazione della bilirubina e si è dimostrato che l’ittero del nascituro è inferiore nei neonati di quelle madri trattate con fenobarbital che in quelle non trattate.
3_Antagonisti narcotici (nalossone) che controbattono l’effetto degli oppioidi somministrati alla madre durante il parto.
4_Antibiotici somministrati per prevenire o per curare le infezioni fetali.
5_Antiaritmici: F per trattare le aritmie cardiache fetali.
6_ F utilizzati per curare il Ritardo della crescita intrauterina (IUGR)






1_GLUCOCORTICOIDI

Il passaggio dei glucocorticoidi dal compartimento materno a quello fetale è rapido ed è veicolato maggiormente dall’albumina.

[ Il surfactante viene prodotto dagli pneumociti di II tipo intorno alla 35esima settimana dall'inizio della gravidanza, quindi circa 7-8 mesi.
Particolare clinico interessante: se il feto nasce prematuro si sviluppa la sindrome delle membrane ialine (ovvero sindrome da stress respiratorio del neonato).
La mancata presenza del surfattante nel feto prematuro fa collassare un certo numero di alveoli, riducendo gli scambi respiratori. L'ipossia (ridotto apporto di ossigeno) che ne consegue provoca un danno alle cellule endoteliali dei capillari che circondano gli alveoli. L'alterata permeabilità della parete fa passare (filtra dal sangue) un essudato (liquido che si forma durante un' infiammazione) di fibrina, che coagula formando delle lamelle biancastre (non rosse perché non passano globuli rossi); queste si depositano sulla parete dell'alveolo, aumentandone lo spessore e riducendo ulteriormente gli scambi gassosi. Questa condizione è così pericolosa che può portare a morte il feto.
Quando si prospettano le condizioni di un parto prematuro si somministrano corticosteroidi alla madre, che agiscono favorendo la maturazione anticipata degli pneumociti di II tipo.
L'esempio conferma anche la tesi dei 7-8 mesi.
Già alla fine del terzo mese i polmoni sono formati (cioè hanno assumono la loro forma!), dal punto di vista funzionale pero è fondamentale che ci siano tutte le caratteristiche necessarie per il loro funzionamento, come il surfattante. Quindi la funzionalità respiratoria può essere garantita solo dopo l’ottavo mese! ]

La principale causa di morte in un neonato prematuro è dovuta alla sindrome da stress respiratorio (SSR) scatenata da un’inadeguata concentrazione alveolare di Surfactant, indispensabile perché impedisce il collasso degli alveoli più piccoli e l'eccessiva espansione di quelli più grandi grazie alla sua azione tensioattiva (che diminuisce la tensione superficiale, sorta di forza che si oppone all’espansione). La principale manifestazione anatomo-patologica della SSR è quindi l’atelettasia, cioè il collasso degli alveoli polmonari durante la fase espiratoria, dovuta al deficit di surfattante.

Meccanismo d’azione:

[ Il surfattante è una miscela di composti tensioattivi.
Le cavità alveolari sono ricoperte da due strati: lo strato superficiale, a contatto con l’aria, e lo strato basale, a contatto con la membrana plasmatica degli pneumociti di I e di II tipo.
La pellicola superficiale è formata da fosfolipidi (lecitina e sfingomielina), sintetizzati e secreti dagli pneumociti di tipo II (inclusioni intracellulari di tipo lamellare).
Dopo la 35° settimana il contenuto di lecitina (un fosfolipide) aumenta improvvisamente, mentre la sfingomielina (uno sfingolipide) raggiunge un plateau ed addirittura può decrescere a gravidanza avanzata.
Il rapporto lecitina/sfingomielina indica la maturità polmonare (la quale è segnata dalla produzione del surfattante da parte degli pneumociti di secondo ordine).
Normalmente alla nascita il primo respiro richiede una notevole pressione di apertura delle vie aeree per espanderle e progredire nel loro reclutamento. Con livelli normali di surfattante, che riduce la tensione superficiale, favorisce l’espansione iniziale ed il reclutamento sequenziale delle piccole vie aeree, ed impedisce il collasso degli alveoli a fine espirazione, i polmoni trattengono più del 40% del volume di aria residuo dopo il primo atto respiratorio, per cui quelli successivi richiedono pressioni inspiratorie inferiori.
Con un deficit di surfattante, i polmoni si collassano ad ogni atto espiratorio e pertanto il neonato deve compiere negli atti respiratori successivi un lavoro maggiore, pari a quello compiuto nel primo atto respiratorio.
La progressiva atelettasia e la ridotta “compliance” polmonare portano successivamente ad una serie di eventi caratterizzati da: alterazione del rapporto ventilazione/perfusione (V/Q irregolare) con ipoventilazione, ipossiemia e ritenzione di CO2 da cui uno stato di acidosi respiratoria, quindi vasocostrizione polmonare con ipoperfusione polmonare e danno endoteliale dei capillari. ]

I glucocorticoidi inducono la produzione dei fosfolipidi tensioattivi come la lecitina da parte dei pneumociti di tipo II, ovvero inducono la produzione di surfactant.
Pertanto, glucocorticoidi come Betametasone (soprattutto), Dexametasone e Idrocortisone, somministrati in gravidanza alle gestanti a rischio di parto prematuro riducono l’incidenza della sindrome respiratoria.
È importante sottolineare che il trattamento con glucocorticoidi può essere cominciato a partire dall’8° mese, periodo in cui ha inizio la produzione di surfactant.
L’uso di glucocorticoidi va evitato:
_In gestanti ipertese, in cui ne accentuerebbero l’ipertensione mettendo a serio rischio a vita del feto. Il destino dei feti nelle donne ipertese è infatti direttamente correlato alla riduzione del flusso ematico effettivo del circolo utero-placentare cui consegue generalmente una morte fetale dovuta a ipossia.
L’ipertensione è provocata dalla ritenzione di sodio e di acqua che essi inducono (specialmente il cortisolo e il cortisone) visto che oltre a quella antiinfiammatoria, possiedono anche un’azione mineralcorticoide.
_In gestanti diabetiche perché non solo inducono la produzione di glucosio a partire dagli amminoacidi ma ne inibiscono anche la sua assimilazione da parte dei tessuti periferici sempre per aumentare la glicemia. Infatti questi vengono secreti, oltre che in caso di stress, anche in caso di ipoglicemia. Ecco perché non possono essere assunti da donne diabetiche (e cioè ipergicemiche)! Proprio perché risalterebbero di gran lunga gli effetti della loro patologia!
_In caso di infezione (amnionite) perché, essendo i glucocorticoidi dei potenti antiinfiammatori, abbassano le difese immunitarie.


1_TEOFILLINA COME ALTERNATIVA AI GLUCOCORTICOIDI

Usata nella prevenzione della sindrome respiratoria e per l’apnea della prematurità.
La CAFFEINA è un metabolita della teofillina ed è usata in modo analogo.
Queste xantine agiscono come i glucocorticoidi, stimolando la produzione di surfactant negli alveoli fetali e in più inibiscono le contrazioni uterine.
Il passaggio transplacentare delle due xantine è rapido per cui la conc fetale può essere considerata uguale a quella materna.
La teofillina da’ il vantaggio di potersi usare in periodi in cui i cortisonici sono inefficaci e cioè nei primi mesi di gravidanza. Inoltre non presenta le controindicazioni dei cortisonici (che abbiamo già visto) il che la rende disponibile anche per donne diabetiche, ipertese (per la sua azione vasodilatatrice) e affette da amnionite o altre infezioni.

[ Le contrazioni uterine durante la gravidanza sono spasmi dell'utero che si manifestano in genere negli ultimi due mesi di gravidanza. Generalmente compaiono in momenti in cui si è più stanche, magari al termine di una giornata molto movimentata. Sono diverse dalle contrazioni che preparano al parto, perché non sono molto dolorose e sono simili ai crampi mestruali. ]

Nel neonato: la teofillina agisce come broncodilatatore e questa sua azione nel neonato è più pronunciata per il fatto che i neonati hanno una ridotta capacità di biotrasformazione rispetto all’adulto.
Dalla teofillina si arriva alla caffeina che è metabolizzata, a livello epatico, più difficilmente che nell’adulto e pertanto tende ad accumularsi nell’organismo da cui deve essere eliminata per via renale. Ma poiché anche la funzionalità renale del neonato è ridotta, la sua emivita è prolungata ancor di più; può arrivare fino alla durata di 100 ore il che fa della caffeina un tossico che può dare tachicardia e iponatriemia (con possibile ipotensione).



1_AMBROXOLO

Anche l’ambroxolo (appartenente alla classe degli espettoranti è un mucolitico, cioè un F che favorisce la fluidificazione del catarro), è utilizzato sia nella sindrome respiratoria che nell’apnea dei neonati prematuri in quanto stimola la produzione di surfactant.
Questo F si trova in dissociato a pH fisiologico perciò, dopo somministrazione orale, raggiunge rapidamente il compartimento fetale.
NB: A differenza dei corticosteroidi l’ambroxolo può essere utilizzato prima dell’ 8° mese !!


2_FENOBARBITAL

Nel feto è la placenta che elimina la bilirubina fetale; dopo la nascita però, è il neonato che deve provvedere alla sua eliminazione, ma poiché l’enzima epatico glucuronil-transferasi deputato alla coniugazione della bilirubina con acido glucuronico e la funzionalità renale non sono ancora efficienti, si crea un accumulo di bilirubina nel sangue che, essendo anche la BEE poco formata, passa facilmente nel SNC provocando ittero. Pertanto, i neonati manifestano un ittero transitorio a causa della bilirubina non coniugata.
Che si può fare ? Per aumentare il metabolismo della bilirubina nel neonato, vengono dati alla madre nell’ultimo trimestre della gestazione,un induttore enzimatico come il fenobarbital.
È importante sapere anche che la glucuronil-transferasi può essere inibita da Vitamina K e Cloramfenicolo.


3_OPPIOIDI (MORFINA, EROINA, COCAINA, METADONE. . . )

Oppioidi, specialmente la Meperidina (oppiaceo sintetico che, rispetto alla morfina, non induce la contrazione dello sfintere di Oddi), sono usati per indurre analgesia durante il parto (sedazione del parto). Attraversano facilmente la placenta
raggiungendo dunque l’equilibrio tra il sangue materno e quello fetale abbastanza rapidamente (2-3 h). Ciò fa sì che possano avere effetti tossici per il neonato (perché sappiamo che le dosi somministrate alla madre risultano dall’efficacia raddoppiata sul feto e sul neonato: emivita neonatale 7-32 h VS emivita materna 3-4 h) come la depressione respiratoria. Anche perché il neonato, a differenza dell’adulto, metabolizza la meperidina a normeperidina che è ancora più tossico della precedente e sa anche attraversare facilmente la BEE non completamente sviluppata, subentrando infine nel SNC del neonato.

• Narcotici assunti da tossicodipendenti: poiché i narcotici passano facilmente la placenta, inducono dipendenza anche nel feto, perciò i bambini nati da madri con dipendenza da narcotici possono avere dei sintomi da privazione (della sostanza che in utero riceveva dalla placenta) dalle 6 h agli 8 giorni dopo la nascita. D’altro canto la madre non può smettere di assumere narcotici perché altrimenti andrebbe essa stessa in sindrome di astinenza* e ciò è molto pericoloso per il feto. Pertanto è bene iniziare una terapia di mantenimento con metadone (oppioide sintetico con effetti simili alla morfina, ma con una emivita di gran lunga superiore grazie alla quale viene utilizzato principalmente nella disintossicazione da oppiacei), durante tutto il periodo della gravidanza.
La sindrome d’astinenza può essere alleviata con deprimenti del SNC come diazepam (Valium®, una BDZ) , fenobarbital e clorpromazina (una fenotiazina) i quali sono scarsamente efficaci nell’adulto ma molto importanti per il neonato a cui riducono l’iperpnea e l’irritabilità!

*la sindrome di astinenza si manifesta con: irascibilità, tremori, improvvise convulsioni e iperpnea (aumento degli atti respiratori).




4_TERAPIA ANTIBIOTICA FETALE IN CASO SI AMNIONITE

In caso di amnionite (infezioni amniotiche) può insorgere una sepsi fetale (cioè morte del feto per setticemia) o un parto pretermine.
Per una buona prevenzione o terapia delle infezioni amniotiche ci si deve basare su antibiotici che siano:
_In grado di superare facilmente la placenta in modo tale da concentrarsi quasi completamente nel liquido amniotico.
_Innocui per il feto
_Specifici per il ceppo batterico che ha causato l’infezione
Tra gli antibiotici che raggiungono conc elevate nel compartimento fetale i più importanti sono:

_Ampicillina (120%)
_Penicillina (110%)
_Meticillina (100%)

Mentre, antibiotici come le tetracicline, il cloramfenicolo, gentamicina vancomicina e streptomicina, raggiungono basse conc nella circolazione fetale, per cui oltre che essere dannose per il feto sono inefficaci nella terapia antibiotica fetale.

ROSOLIA
La rosolia è una malattia causata da un Rubivirus che si trasmette da persona a persona con le goccioline della tosse o degli starnuti, insomma con la saliva.
Questa affezione virale, se riscontrata nel primo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di sviluppare un quadro dose-risposta di tipo B e cioè ritardo mentale, malformazioni (sordità e cardiopatie sono le più comuni) e morte fetale; in realtà il virus, che è perfettamente in grado di attraversare la placenta, provoca spesso la morte dell’embrione.
La vaccinazione contro la rosolia rappresenta l’unica cura per salvare il feto ma va fatta almeno due mesi prima del concepimento perché il vaccino contiene un ceppo attenuato di virus e, se da un lato riduce il rischio di infezione nella madre, dall’altro rappresenta invece un rischio di infezione della placenta e del feto che indurranno le stesse malformazioni del virus.

INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS
È molto comune e asintomatica nella maggior parte dei pazienti.
Anche questo virus come quello della rosolia, è in grado di attraversare la placenta e indurre più la morte che le malformazioni fetali; malformazioni che possono essere: microencefalia, microfltalmia e ritardo mentale

[ Una volta che un individuo ha contratto la malattia, il virus rimane latente per il resto della vita e può in alcune occasioni riattivarsi (ad esempio durante la gravidanza), solitamente senza dare alcun sintomo. La forma congenita (dovuta, in altre parole, al passaggio del virus da una madre infetta al feto) dell’infezione da Citomegalovirus è, nella maggior parte dei casi, nuovamente asintomatica.

I segni più frequenti sono la prematurità, un basso peso alla nascita, l’ittero, un ingrossamento del fegato e della milza, la comparsa di petecchie (piccolissime emorragie puntiformi della cute o delle mucose), e il riscontro di un cranio piccolo. Fra questi neonati la mortalità è elevata e precoce.

Una volta contratta l’infezione, il soggetto continua per lungo tempo (anche per molti mesi) ad eliminare il virus attraverso l’urina e la saliva..
Non esiste alcun vaccino e non è possibile alcun intervento terapeutico durante la gravidanza poiché i farmaci antivirali, che attualmente possediamo, hanno un’alta frequenza di effetti collaterali e vengono usati più che altro nei neonati infettati. In mancanza di un efficace trattamento farmacologico e per il basso rischio di infezione congenita sintomatica, la determinazione degli anticorpi anti-Citomegalovirus, eseguita di routine prima e dopo la gravidanza, è di limitato valore nella pratica anche perché la dimostrazione di una pregressa infezione nella gestante non esclude una riattivazione dell’infezione in gravidanza. ]

TOXOPLASMOSI
Questa affezione da protozoi può provocare malformazioni congenite se contratta in gravidanza come microencfalia dopo infezione fetale.
Terapia: Trattare il soggetto con Spiramicina oppure, in caso di intolleranza, con Roxitramicina (entrambi i F appartengono alla famiglia dei Macrolidi).

SIFILIDE
Malattia infettiva a trasmissione sessuale.
Il Treponema pallidum può benissimo attraversare la placenta e infettare il feto.
Anche in questo caso si tratta di infezione asintomatica capace di causare al feto gravi danni permanenti: ritardo della crescita morte fetale, morte neonatale.
Terapia: Contro il Treponema pallidum è molto efficace la Penicillina. Sappiamo
però che tale antibiotico può indurre ipersensibilità di tipo 1 come effetto collaterale;
in questo caso l’Eritromicina (Macrolidi) resta l’unica alternativa efficace.


5_ANTIARITMICI

L'aritmia è un alterazione del normale battito cardiaco, se vi è un aumento anomalo dei battiti viene detta tachicardia o tachiaritmia, se vi è un abbassamento anomalo viene detta bradicardia o bradiaritmia. In entrambi i casi il problema è dovuto ad un difetto nella conduzione elettrica del cuore che serve per determinare la contrazione del muscolo cardiaco, normalmente questo impulso elettrico ha origine nel nodo senoatriale (SA), posto nella parte superiore dell'atrio destro, da li poi si propaga in primo luogo agli atri che li attiva, cioè li fa contrarre, dando cosi il ritmo al cuore e poi si propaga al resto del cuore; la frequenza considerata normale per il nostro cuore è tra 60 e 100 battiti al minuto, quindi se si superano i 100 battiti si parla si tachicardia mentre se sono inferiori a 60 di bradicardia. Molte cose possono influire sul ritmo cardiaco, diabete, ipertensione, malattie cardiache, asma, enfisema, ipertiroidismo, assunzione di droghe, caffè, thè e fumo.

Alla fine della gravidanza il neonato può mostrare un improvviso attacco di tachicardia che, nel suo caso, è tale se supera i 200 battiti al minuto ( neonato: 120 - 160 battiti al minuto; lattante da 0 - 5 mesi 90 - 140 battiti al minuto).
In caso di battito accelerato i ventricoli non arrivano a riempirsi come dovrebbero e riducono la gittata cardiaca. E poiché questa è data dalla differenza della P arteriosa meno la P venosa fratto la resistenza, è logico che, al diminuire della gittata, aumenta la pressione venosa; ciò provoca l’idrope (in questo caso l’idrope fetale) che coinvolge, tra i tanti, pleura e cuore. Per questo motivo, la terapia con antiaritmici deve essere iniziata già verso la fine della gravidanza poiché il versamento pleurico e pericardico minacciano la sopravvivenza del neonato.



Gli antiaritmici sono:

_Procainamide e Porpafenone
_Amiodarone e Sotalolo
_ß-bloccanti: Propranololo
_Ca-antagonisti: Verapamil e Diltiazem.


_Infine viene usata per o.s. la Digossina, che come sappiamo è un digitale cardiotonico usato nello scompenso cardiaco severo (che può anche essere una conseguenza della tachicardia persistente!). Ma il motivo per cui è usata la Digossina nella tachicardia parossistica è che:
Gli effetti sul cuore della digossina sono due, l'aumento della forza di contrazione (effetto inotropo positivo) e il rallentamento del ritmo cardiaco conseguente alla riduzione della velocità di conduzione atrio-ventricolare (effetto cronotropo negativo). Questo effetto viene utilizzato in terapia per ridurre lo scompenso cardiaco, per ridurre gli effetti negativi della fibrillazione atriale sulla contrazione sistolica e infine per contrastare gli episodi di tachicardia parossistica.

[ Si definisce idrope la presenza di un accumulo (propriamente “versamento”) di liquido, nei tessuti o in un corpo cavo(come il cuore).
La Tachicardia Parossistica Sopraventricolare (TPSV) è un’aritmia, che insorge bruscamente e cessa in modo altrettanto brusco. Questa anomalia non è quasi mai associata ad alterazioni strutturali del cuore e si manifesta con palpitazioni e talora senso di mancamento. E’ dovuta alla presenza di un “circuito elettrico” (costituito da due vie elettriche anatomicamente e funzionalmente distinte) che consente ad un impulso elettrico di viaggiare in modo circolare sostenendo l’aritmia.
La terapia radicale è quella dell’ablazione di una delle due vie elettriche del circuito (di solito quella lenta). ]

Nel bambino di due mesi che ha una ridotta funzionalità renale, occorre somministrarla con cautela. Mentre dopo i due mesi le dosi da somministrare sono addirittura 2-3 volte superiori a quelle dell’adulto, sia per un maggior Vd (in questo caso nel miocardio) che per un più elevato numero di recettori MA con minor sensibilità presenti a livello tissutale, pertanto conc plasmatiche tossiche nell’adulto (3 nanogrammi per millilitro), non lo saranno nel bambino di un anno su cui anzi sono necessarie per ottenere l’effetto terapeutico.





6_ F PER CURARE IL RITARDO DELLA CRESCITA INTRAUTERINA (IUGR)

Il ritardato accrescimento intrauterino è causa di parto pretermine oltre che di morbosità (malattia) e mortalità perinatale.
In caso di ritardo della crescita è necessario cercare subito la causa e, una volta trovata, iniziare celermente una terapia!
La IUGR deriva dall’adattamento del feto a un insufficienza placentare a cui risponde col favorire lo sviluppo dell’ organo nobile, il cervello (infatti un uomo per essere dichiarato morto deve avere attività cerebrale nulla, ovvero deve avere un elettroencefalogramma piatto!), a scapito dei muscoli, dell’apparato gastroenterico ecc. E’ chiaro però che, se tale condizione perdura, anche il SNC viene danneggiato.

Le cause possibili sono:
_Materne: Ipertensione, Diabete, Tossicodipendenza
_Fetali: Infezioni e malformazioni soprattutto genetiche.
_Placentari: placenta previa




Tutte queste cause confluiscono in un unico meccanismo patogenetico che è quello vascolare !!! Perciò, in caso di ritardato accrescimento fetale, va migliorato il flusso ematico!!!

Allo scopo si utilizzano i seguenti F:
_Tocolitici (anticontrazioni uterine) perché inibiscono la motilità uterina:
_come F ß2-adrenergici (per la loro azione miorilassante) quali Metaproterenolo, Terbutalina e Isoprenalina.
_Anticoagulanti, come l’aspirina, per prevenire l’eventuale formazione di un trombo.
_Infusione di Glucosio alla madre in considerazione del fatto che nel feto IUGR la glicemia è più bassa perché, oltre ad esserne scarsamente rifornito, spesso non riesce a trattenerlo.
Oltre a questi si possono usare anche altri F per integrare la terapia:
_Folati ioni Calcio, perché (in gravidanza i livelli di folato sono frequentemente bassi) la loro somministrazione aumenta significativamente il peso fetale.
_Magnesio: (anche la magnesiemia è bassa in gravidanza) è uno ione essenziale per lo sviluppo del feto.
_L-arginina: per la sua duplice azione: da un lato quest’aminoacido stimola la produzione di GH, l’ormone somatotropo (cioè l’ormone della crescita); dall’altro fa anche da precursore nella sintesi di NO (ossido nitrico), un potente vasodilatatore endogeno, da parte dell’endotelio. E questo è migliora la circolazione placentare.
FARMACI TOSSICI PER IL FETO
_L’uso cronico di oppioidi da parte delle tossicomani può indurre dipendenza nel feto e nel neonato. Tale dipendenza affiora dopo il parto come una sindrome di astinenza neonatale.
_Ci sono F che possono essere tossii per il feto, ad es gli ACE-inibitori che possono causare un danno renale irreversibile per cui tali F sono sconsigliati in gravidanza.
_F i cui effetti tossici si manifestano a distanza di tempo dall’esposizione. Un esempio classico è l’effetto del Dietilstilbestrolo (DES) sui feti femminili che corrono il rischio, nella pubertà, di sviluppare un adenocarcinoma alla vagina.


CONSIDERAZIONI PRATICHE SULL’UTILIZZO DEI F IN GRAVIDANZA

Se l’esposizione a una sostanza teratogena è avvenuta nell’organogenesi occorre scoprire se ha portato a malformazioni embrionali e ciò si può fare con due ecografie tra il 4° e il 6° mese (cioè tra la 18esima e la 22esima settimana).
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Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Messaggioda Royalsapphire » 28/10/2013, 8:51



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FARMACOLOGIA PEDIATRICA

(DEL NEONATO E DELL’INFANTE)


Ciò che studieremo adesso saranno le proprietà farmacocinetiche del neonato e del bambino e cioè: Assorbimento, Metabolismo, Distribuzione, ed Eliminazione.

ASSORBIMENTO
In neonati e bambini, l’assorbimento dei F somministrati localmente e per via intramuscolo è influenzato dal flusso ematico a livello del sito di somministrazione! Mentre quello dei F somministrati per via orale, dalla funzione gastrointestinale!

FLUSSO EMATICO A LIVELLO DEL SITO DI SOMMINISTRAZIONE
L’assorbimento di F via intramuscolo e di applicazioni locali dipende, sia nei neonati come negli adulti, dal flusso ematico al muscolo in cui avviene l’iniezione o sottostante il sito di applicazione.
Nei neonati vi è una minore massa e contrazioni muscolari nei primi mesi di vita. Questo diminuisce l’assorbimento dopo iniezione intramuscolo e, al contrario, lo aumenta dopo applicazione locale per via del minor spessore dello strato corneo.

FUNZIONE GASTROINTESTINALE
Due cose sono importanti: l’acidità e lo svuotamento gastrico.
_Nei neonati la secrezione acida ha inizio solo dopo la nascita e raggiunge la conc più alta nel giro di parecchie ore.
Nei prematuri invece compare più lentamente e raggiunge la conc max verso il 4° gg di vita. Ciò implica che F acidolabili come le penicilline, che cioè sono inattivati parzialmente o totalmente dal pH (basso) dello stomaco, non verranno degradati e saranno assorbiti.
_Per quanto riguarda lo svuotamento gastrico, questo è rallentato dalla nascita ai 6 anni; pertanto i F che sono assorbiti soprattutto nello stomaco, lo sono ancora di più. Per F assorbiti nel tenue invece, il risultato sarà un ritardato assorbimento dovuto al rallentamento intestinale. Inoltre la peristalsi è anch’essa rallentata e ciò rende imprevedibile l’effetto terapeutico che si può avere sui neonati: se ad es è rallentata sarà assorbita una quantità maggiore del solito il che significa che da una dose altrimenti normale possono scaturire fenomeni tossici. Al contrario, un aumento della peristalsi, come in caso di diarrea, frequente nei bambini, ridurrà l’assorbimento in quanto il tempo di contatto con la vasta superficie intestinale è notevolmente ridotto.
DISTRIBUZIONE
• Detto in parole povere: l’acqua corporea totale rappresenta una % di peso maggiore nei neonati e negli infanti rispetto agli adulti. Pertanto il Vd dei I idrofili aumenta mentre quello dei F lipofili diminuisce!
Infine, nei neonati vi è anche un minor legame F-proteico il che ci dice che vi è una maggior conc di F libero rispetto all’adulto.

Influenzano la distribuzione:
_L’acqua corporea
_Il grasso corporeo
_Il legame alle Pp
• Il neonato ha una % di acqua maggiore dell’adulto.
Inoltre questa comprende il 40% del peso corporeo contro il 20% di quello dell’adulto e, poiché molti F sono idrosolubili (es gli aminoglicosidi) e si distribuiscono nello spazio acquoso extracellulare (per poi raggiungere i rispettivi recettori) le dimensioni (volume) del compartimento acquoso extracellulare determinano quanto grande sarà la conc dei F che si legherà al proprio recettore. Quindi il volume di acqua nel neonato è importante riguardo l’assunzione di F idrosolubili.
• Nei prematuri invece, che hanno molto meno grasso corporeo rispetto ai nati a termine (l’1% VS il 15% del peso corporeo) ciò che è importante sono i F liposolubili che, mentre nei neonati normali, come negli adulti, si accumulano ad elevate concentrazioni, nei prematuri si accumulano in quantità inferiori.
• L’albumina è la Pp con maggior capacità di legame. In realtà nel neonato il legame alle Pp è ridotto rispetto all’adulto e quindi la conc plasmatica di F libero risulta aumentata; in conseguenza di ciò si può avere un effetto tossico del F.
C’è anche un’altra cosa da considerare: la competizione tra F per i siti di legame dell’albumina. Ad es, agonisti competitivi della bilirubina possono spiazzarla, trovando la BEE del neonato non ancora completamente formata, si accumula nel sistema nervoso provocando ittero nucleare e, se non trattata (con fototerapia: l'esposizione ad una intensa luce blu), mettendo a rischio l’integrità del cervello (in quanto la bilirubina ha degli effetti tossici sul SNC e può provocare danni permanenti quando la sua concentrazione supera i 20-25 mg/dL).
Viceversa, altri tipi di F vengono spiazzati dalla bilirubina e la loro conc libera nel sangue aumenta. Ciò innalzerebbe l’effetto del F rendendolo possibilmente tossico. Un es è rappresentato dalla fenitoina.

[ La bilirubina deriva dal catabolismo dell'eme ed è presente nel corpo umano in due forme: forma indiretta, che si trova normalmente in circolo ed è veicolata dall'albumina plasmatica e forma diretta, in cui la bilirubina è coniugata con l'acido glucuronico, indice che è passata dal fegato dove è stata trasformata e resa idrofila, e quindi ad essere eliminata con la bile.
È dovuto a un'aumentata produzione di bilirubina e/o ad un'impossibilità da parte del fegato di effettuare il processo di coniugazione con acido glucuronico. La produzione di bilirubina aumenta in corso di emolisi, cioè a una aumentata distruzione di globuli rossi. ]

IN CONCLUSIONE:
_La maggior conc di F libero
_La minor eliminazione metabolica
_La minor eliminazione renale
_Una BEE non ancora perfettamente sviluppata

CI PORTA A CAPIRE CHE IL NEONATO E’ PIU’ SENSIBILE ALL’EFFETTO DEI FARMACI !!!


METABOLISMO
In parole povere:
• Nel neonati vi è una ridotta attività di glucuroconiugazione epatica da cui deriva la ridotta clearance renale di tutti quei F metabolizzati dal fegato come l’aspirina, il fenobarbital, la fenitoina, la caffeina, il cloramfenicolo (e la bilirubina).
• Nell’infante invece il peso del fegato, in proporzione al peso corporeo, è maggiore di quello dell’adulto il che porta ad una maggiore clearance epatica di diversi F (teofillina, carbamazepina, fenobarbital, fenazone (o antipirina, un analgesico e antipiretico).

Anche nel neonato e nell’infante il metabolismo dei F avviene massimamente nel fegato. MA come sappiamo le attività enzimatiche sono ridotte rispetto all’adulto! Il periodo in cui il fegato raggiunge il suo pieno sviluppo è relativo al proprio corredo enzimatico ma possiamo dire che in media il sistema di glucuroconiugazione si sviluppa intorno al 4° anno di vita. Comunque, per la ridotta capacità metabolica dei F nel neonato possiamo dire che il normale dosaggio, relativo dunque all’adulto, deve essere in questo caso abbassato
per la ridotta clearance e conseguente aumentata emivita dei F, altrimenti avverrebbero fenomeni di tossicità da parte soprattutto di quei F metabolizzati dal fegato.
Altra cosa importante da considerare è se la madre è stata trattata con fenobarbital durante la gestazione in quanto come sappiamo, questo F funge da induttore enzimatico causando quindi la maturazione precoce degli enzimi epatici fetali. In casi come questo infatti, le capacità metaboliche del neonato saranno maggiori rispetto alla norma.

ELIMINAZIONE RENALE
• In parole povere: ridotta velocità di filtrazione glomerulare e di secrezione tubulare attiva nel neonato. Entrambe massimali verso i primi 2 anni di vita. Ciò porta alla ridotta eliminazione di tutti quei F escreti soprattutto per via renale come la digossina ed antibiotici quali penicilline, aminoglicosidi e cloramfenicolo.

La vel di filtrazione glomerulare è molto bassa nei primi giorni di vita del neonato (esattamente il 30% più bassa rispetto all’adulto) e più bassa nell’infante che nell’adulto. Addirittura nei prematuri è ancora più bassa che nei neonati.
Pertanto i F che dipendono dalla funzionalità renale per la loro eliminazione sono eliminati dall’organismo molto lentamente nelle prime settimane di vita. Gli antibiotici sono un esempio, soprattutto le penicilline. Importante è anche la clearance renale della digossina: in caso di ridotta funzionalità renale infatti, la clearance della digossina diminuisce in misura corrispondente alla riduzione della filtrazione glomerulare che può essere valutata dalla misura della clearance della creatinina. Pertanto si crea l’accumulo del F.
Entro la fine del primo mese, la filtrazione glomerulare del neonato arriva ad essere del 50% inferiore a quella dell’adulto, mentre la raggiunge già alla fine del primo anno di vita.


ESCREZIONE DEI F NEL LATTE
Generalmente se possibile bisognerebbe evitare l’impiego di F durante l’allattamento e viceversa, e bisognerebbe mettere in guardia le madri che allattano contro l’uso eccessivo di F da banco poiché non sono ancora noti gli effetti sul neonato.

Il latte è un’emulsione di lipidi in soluzione acquosa di proteine e quindi può contenere qualunque composto! Ma siccome è più acido del plasma (pH 6,5) concentra maggiormente sostanze basiche rispetto a quelle acide.
Il passaggio dei F dal sangue al latte avviene per diffusione semplice
La maggior parte dei F assunti dalle madri che allattano sono riscontrabili nel latte.
• Ad esempio, gli antibiotici passano facilmente nel latte. Le tetracicline sono un esempio classico (preferiscono il latte al sangue per il 70%).
Il cloramfenicolo invece, nuoce tanto al feto ma non passa molto nel latte; è comunque da evitare perché potrebbe, seppur a minime conc, causare soppressione del midollo osseo nel lattante.
• I sedativo-ipnotici passano facilmente nel latte e raggiungono rapidamente un equilibrio con le Pp tanto da poter indurre effetti farmacologici nel lattante; i barbiturici assunti in dosi ipnotiche ( e quindi superiori a quelle ansiolitiche perché devono durare per tutta la notte) possono sedare il neonato.
• Gli oppioidi come eroina, metadone e morfina penetrano nel latte in quantità sufficiente da produrre dipendenza nel neonato. Tuttavia la madre non può interrompere bruscamente l’assunzione di metadone e, dopo averla gradatamente ridotta subentrerà la sindrome di astinenza nel neonato. Il problema non si risolve nemmeno non allattando al seno il neonato in quanto, se i narcotici sono stati assunti durante la gravidanza, la sindrome d’astinenza nel neonato insorgerà comunque poco dopo il parto.
• Un caso simile si ha per abuso di alcool da parte di madri che allattano perché questo penetra nel latte rapidamente e potrebbe indurre nel lattante gli effetti dell’etanolo. Stessa cosa riguardo la caffeina.
• Il litio entra nel latte in concentrazioni uguali a quelle sieriche. Inoltre la clearance del litio è quasi tutta dipendente dall’escrezione renale, quindi madri che assumono litio non devono allattare.
• F che possono alterare le funzioni endocrine come Propiltiouracile (antitiroideo) e Tolbutamide (bloccante dei canali del potassio) raggiungono il latte materno in conc sufficienti ad alterare il sistema endocrino del lattante e quindi sarà meglio non allattare.
• Sostanze radioattive come lo Iodio radioattivo (I131), usato per “bruciare” le zone tumorali della tiroide, può causare tireosoppressione nei neonati e possono aumentare di 10 volte il rischio di cancro alla tiroide.
• Analogamente l’allattamento va evitato se le madri assumono chemioterapici antineoplastici.



FARMACI TOSSICI PER IL NEONATO

1_Cloramfenicolo
2_Tetracicline
3_Sulfamidici
4_ Antiepilettici
5_ Digossina
6_ Aspirina
7_ Vitamine
8_Esaclorofene


1_CLORAMFENICOLO: Già visto tra gli antibiotici per curare la madre!
2_TETRACICLINE: Già viste tra gli antibiotici per curare la madre!
3_SULFAMIDICI: Già visti tra gli antibiotici per curare la madre!
4_ANTIEPILIETTICI: Già visti tra gli antibiotici per curare la madre!
5_DIGOSSINA: Già vista tra gli antiaritmici per curare il feto!





6_ASPIRINA:
Bambini tra i 6 mesi e i 15 anni possono sviluppare la Sindrome di Reye (che in realtà può venire anche agli adulti ma ciò non accade con la stessa frequenza con cui accade nei bambini).
Generalmente si verifica in seguito al trattamento con aspirina di bambini in stato febbrile virale (es varicella e rosolia). Ed oggi è infatti diventata molto rara poiché l’aspirina non è più raccomandata ai bambini.
Questa sindrome interessa tutti gli organi del corpo ma è più nociva per il cervello e il fegato causando un aumento improvviso di pressione all'interno del cervello (edema cerebrale) e accumuli voluminosi di grasso nel fegato; la degenerazione adiposa del fegato può essere così grave da portare ad uno stato di coma o addirittura alla morte.
I sintomi iniziali sono vomito persistente ed irritabilità nell’atteggiamento.

La sindrome di Reye è caratterizzata da un aumento dei livelli di ammonio e da un crollo di glucosio (cioè una riduzione della glicemia); il test che si effettua sui soggetti sospetti di esserne stati colpiti è la misura della quantità di ammonio nel sangue.
Lo ione ammonio deriva dal catabolismo degli aminoacidi e dall'assorbimento intestinale della quota prodotta dalla flora batterica, infatti è un composto prodotto dai batteri intestinali e dalle cellule del corpo durante la digestione di proteine. Come prodotto di scarto, l’ammonio, è normalmente trasportato al fegato, dove è convertito in urea e glutammina. L’urea è poi trasportata dal sangue ai reni, dove è escreta con le urine. Se questo “ciclo dell’urea” non è completo, come in questo caso, l’ammonio si accumula nel sangue e passa poi attraverso la BEE e raggiungere quindi il cervello in cui può causare encefalopatia epatica e irritabilità ma anche eventuale coma e morte: infatti neonati e bambini con aumentati livelli di ammonio possono vomitare frequentemente ed essere irritabili. Non curati, possono avere l’epilessia, difficoltà respiratorie, e cosa ancor più grave, possono andare in coma e morire.

Poiché l'eziologia è sconosciuta e le alterazioni metaboliche diffuse, non esiste una terapia.












7)_VITAMINE
Il rachitismo è una malattia, ormai rarissima, tipica dell'età pediatrica,
caratterizzata da un difetto di calcificazione delle ossa, causata principalmente
da una mancanza di Vitamina D. La malattia si manifesta soprattutto durante il periodo di maggiore accrescimento osseo, in particolare nei primi due anni di vita.
La cura del rachitismo consiste nella somministrazione di vitamina D, di raggi ultravioletti o nella semplice elioterapia.


8_ESACLOROFENE (disinfettante)
Il suo assorbimento per via cutanea è neurotossico per il bambino a cui può cisti cerebrali (sacche chiuse da una membrana ben distinta, contenenti un materiale liquido o semisolido) ed altre neuropatologie. Ciò avviene perché questo F questo composto viene eliminato con la bile solo dopo glucuroconiugazione che, come sappiamo è scarsamente efficiente nel neonato; quindi la sua eliminazione è fortemente ritardata
Con conseguente accumulo e prolungamento dell’emivita.


VARIAZIONI FARMACO-CINETICHE TRA ADULTO E NEONATO
_Il Fenobarbital è un sedativo per l’adulto ma un iperattivo per il neonato.
_Le Amfetamine sono usate nella cura della sindrome ipercinetica infantile (i cui sintomi sono iperattività e agitazione) proprio perché in bambini ipercinetici hanno effetto calmante mentre, come sappiamo, sono stimolanti centrali per l’adulto.


















DOSAGGIO PEDIATRICO

[ Molti F preparati per i bambini sono in forma di elisir o sospensioni.
Gli elisir sono soluzioni alcoliche in cui le molecole del F sono perfettamente disciolte e uniformemente distribuite, pertanto non necessitano di essere agitate prima dell’uso.
Le sospensioni invece, contengono particelle indisciolte del F e quindi devono essere agitate affinché le particelle si distribuiscano in tutta la soluzione. ]

Per le differenze farmacocinetiche nei neonati e nei bambini, l’informazione più sicura sulla dose pediatrica è quella fornita dal foglietto illustrativo.
Se però tale dosaggio non viene fornito lo si può calcolare approssimativamente mediante uno qualunque dei metodi basati sul peso e sull’età. Queste regole non sono precise e quindi debbono essere usate solo se non si hanno informazioni dal medico, farmacista o foglietto illustrativo.
Quello che è certo è che la dose pediatrica non dovrebbe mai superare quella di un adulto.



Ci sono tre regole principali per ricavare il dosaggio pediatrico:
1) Facendo uso del concetto di Unità di Dosaggio Pediatrico Standard (SPDU). Questa unità è definita dividendo per 8 la dose dell’adulto. Si procede nel seguente modo:
- prendo la dose per adulto e la divido per 8 ottenendo la SPDU per quel farmaco
- vedo qual è l’età del bambino
- vado a vedere in apposita tabella quante SPDU deve assumere un bambino dell’età suddetta
- moltiplico il numero che ho trovato in tabella per l’SPDU che ho trovato in precedenza

2) Rapportando la dose al peso (regola di Clark) a mezzo della seguente proporzione:

DOSE ADULTO : 70kg = DOSE PEDIATRICA : peso bambino in kg

3) Rapportando la dose all’età (regola di Young) a mezzo della seguente proporzione:

DOSE ADULTO : età bambino in anni + 12 = DOSE PEDIATRICA : età bambino in anni.
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Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Messaggioda Royalsapphire » 28/10/2013, 8:52



§

FARMACOLOGIA GERIATRICA

In questa sezione vedremo:
• La farmacocinetica nell’anziano:
_assorbimento
_biotrasformazione
_distribuzione
_eliminazione
• F per curare l’anziano:
1_F del SNC quali: ¤ Sedativo-ipnotici
¤ Antipsicotici
¤ F per l’Alzheimer

2_F cardiovascolari quali: ¤ Anti-ipertensivi
¤ F per l’isuff cardiaca ( inotropi positivi* )
¤ Antiaritmici
3_ F antibatterici

4_ F anti-infiammatori

5_ F anticoagulanti

• Aspetti pratici di Farmacologia geriatrica



* NB: I farmaci inotropi sono in grado di aumentare la contrattilità delle fibre muscolari. Per circa 200 anni a tale fine sono stati utilizzati i glucosidi digitalici, passando dagli infusi di foglie alle formulazioni attuali, che permettono la scelta della durata di azione, della via di eliminazione e posseggono un assorbimento piuttosto costante.






FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO
Gli anziani mostrano delle variazioni rispetto all’adulto nella funzione gastrointestinale e nella somministrazione di F per via transdermica.

• Funzione gastrointestinale:
_Aumento del pH gastrico per riduzione della secrezione acida.
Ciò altera la dissoluzione di alcuni F e ne riduce l’assorbimento.
_Diminuzione del num. di cell. assorbenti, con riduz. dell’assorbim.
_Diminuzione motilità gastrointestinale (lo svuotam. e la motilità gastrica determinano la vel di arrivo di un F al tenue dove l’assorbim dei F avviene per diffusione semplice);
_Diminuzione dell’attività dei sistemi di trasporto attivo di calcio, ferro, e cianocobalamina.

• Via transdermica
È la terapia più indicata verso gli anziani.
I F con un’elevata clearance da parte del fegato possono mostrare un’aumentata biodisponibilità nell’anziano.
Come sappiamo, la biodisponibilità dei F dipende sia dall’assorbimento che dal metabolismo presistemico (effetto di
I passaggio) da parte della mucosa gastrica e del fegato, e quella di F come Lidocaina, Propranololo e Labetalolo è maggiore negli anziani, il che implica un minor effetto di I passaggio. Per questo è più vantaggiosa la via transdermica.
Però non si può generalizzare e l’effetto specifico dell’età sulla biodisponibilità deve essere determinato per ciascun paziente!

DISTRIBUZIONE
La composizione corporea è uno dei fattori più importanti nell’alterare la distribuzione dei F nei pazienti anziani.

_Diminuzione dell’acqua corporea totale e della massa magra,
e aumento della massa grassa (tuttavia nei soggetto molto anziani diminuisce anche la massa grassa).
F idrofili che si distribuiscono nell’acqua corporea e nella massa magra mostreranno un Vd più ridotto rispetto a quella dell’adulto.
Sono un esempio: Etanolo, Digossina, Antipirina e Cimetidina
(anti-istaminico anti-H2 efficace nell’ulcera peptica).
Al contrario, F altamente lipofili avranno un Vd maggiore negli anziani a causa dell’aumentata massa grassa.
Tutto ciò determina l’aumento dei livelli plasmatici dei F idrosolubili e la diminuzione di quelli dei F liposolubili con ridotta eliminazione.
_ Diminuzione della conc di Pp e aumento della conc di F libero. Il che aumenta la biodisponibilità di un F e ne riduce l’emivita.
Ad es la conc plasmatica di naprossene è doppia nel’anziano rispetto all’adulto e quindi il dosaggio deve essere sostanzialmente ridotto nell’anziano al fine di non ottenere un effetto tossico.
_ Diminuzione della gittata cardiaca (che ora vedremo essere importante per il fegato).


METABOLISMO
_Diminuzione del volume epatico e del flusso ematico (questo determina la velocità di distribuzione del F al fegato)
_Diminuzione attività ed indicibilità enzimatica nel fegato.
Questi due punti detti sopra contribuiscono a modificare, nell’anziano, la clearance epatica di quei F a bassa clearance intrinseca (cioè quei F che vengono metabolizzati lentamente) la quale è proporzionale alla velocità del metabolismo epatico e che proprio per questo, diminuisce al diminuire della massa epatica.
Quindi F come l’antipirina sono eliminati molto più lentamente ed hanno un’emivita molto più alta!
F invece, ad elevata clearance intrinseca (cioè F metabolizzati molto rapidamente) vedono, come fattore limitante la loro metabolizzazione, non la massa epatica ma il flusso sanguigno.
Pertanto, l’età avanzata è associata ad una riduzione del metabolismo presistemico del propranololo e del labetalolo, entrambi con elevata % di estrazione.
Per lo stesso motivo, altri F con elevate percentuali di estrazione epatica, come i Ca-antagonisti, gli antidepressivi triciclici e i tranquillanti maggiori, dovrebbero essere somministrati con cautela ai pazienti anziani in quanto potrebbero essere sufficienti più basse dosi per ottenere gli effetti attesi.
Occorre anche dire che le reazioni di fase I del metabolismo epatico possono essere ridotte mentre quelle di fase II rimangono inalterate, quindi negli anziani F come il clordiazepossido, il diazepam ecc, avranno un’emivita prolungata per la ridotta modificazione del principio attivo nella fase I.
Minor eliminazione presistemica e minor effetto degli inducenti ambientali (fumo) sulla biotrasformazione epatica.

[ Negli animali da esperimento, con l'avanzare dell'età è stata osservata una riduzione dell'attività metabolica microsomiale, del rapporto fra peso epatico e peso corporeo, dell'attività del citocromo P450 e della risposta agli induttori enzimatici. Pur mancando dati specifici, anche nell'uomo anziano è stata dimostrata una riduzione del metabolismo di alcuni farmaci, direttamente correlata con la massa cellulare epatica, l'attività enzimatica, il flusso ematico epatico e lo stato nutrizionale. I processi di ossidazione, di riduzione e di idrolisi possono risultare ridotti o invariati con l'età, mentre quelli di coniugazione sono in genere immodificati. Particolarmente compromessi sono i processi di idrossilazione (difenilidantoina, chinidina,propranololo) e di N-demetilazione (amitriptilina, clordiazepossido, clorimipramina).
Per i farmaci con bassa clearance intrinseca, il fattore limitante è l'attività enzimatica epatica, per quelli ad alta estrazione epatica il limite è il flusso ematico al fegato. La massa epatica si riduce progressivamente con l'età e ciò si riflette sul metabolismo di alcuni farmaci, come l'antipirina. Il flusso ematico epatico diminuisce anche del 40-45%, in modo consensuale alla portata cardiaca, e ne consegue un aumento della biodisponibilità di alcuni farmaci, quali il propranololo e il labetalolo. Anche le alterazioni del legame proteico possono condizionare modificazioni del metabolismo farmacologico.
È consigliabile particolare cautela nell'uso dei farmaci ad elevata estrazione epatica, quali i tranquillanti maggiori, gli antidepressivi triciclici e gli antiaritmici. Il clordiazepossido, il diazepam, il clorazepato, ossidati nel fegato, hanno una prolungata emivita, mentre l'oxazepam, il lorazepam, e il temazepam, che vanno incontro a coniugazione, non presentano modificazioni farmacocinetiche con l'età ed hanno un effetto sedativo meno duraturo. È stato dimostrato che la deficienza di vitamina C può alterare la escrezione dell'antipirina. I pazienti anziani sono inoltre risultati meno reattivi agli induttori enzimatici ambientali quali gli inquinanti atmosferici, i cibi e alcuni componenti del fumo di sigaretta. ]












ESCREZIONE RENALE
I F idrosolubili vengono eliminati rapidamente mentre quelli a più alto coeff di ripartizione (detto anche coeff di liposolubilità) vengono riassorbiti dai tubuli renali.
Nell’anziano si verifica
_Diminuzione perfusione renale
_Diminuzione vel di filtrazione glomerulare
_Alterazione funzionalità tubulare

Escrezione più lenta dei F dei metaboliti provenienti dal fegato
Aumento dell’emivita per F escreti principalmente per via renale.

La vel di filtraz glomerulare misurata con la clearance della creatinina può calare fino anche al 50% con un declino medio del 35%. Tutto questo porta a una riduzione della clearance dei F eliminati per via renale e ad un prolungamento della loro emivita che richiede un adattamento delle dosi per evitare la comparsa di effetti indesiderati.
Per calibrare bene le dosi di F da somministrare si può esaminare la clearance della creatinina.
F con eliminazione renale predominante ed effetti tossici potenzialmente gravi nell’anziano sono: aminoglicosidi, amantadina, digossina, procainamide (un antiaritmico), clorpropamide (ipoglicemizzante orale usato in caso di diabete insipido), cimetidina e alcuni FANS.

[ Per impostare una corretta terapia farmacologica nell'insufficienza renale è fondamentale una corretta determinazione dei valori del filtrato glomerulare.
Quando si disponga solo dei valori della creatininemia (Crs) si può far ricorso ad alcune formule che permettono di valutare approssimativamente la clearance creatininica.
Una delle più usate è quella di Cockroft e Gault:

clearance creatininica = [l40 - età (anni)] x peso (kg)/72 x Crs (mg/dl)

ridotta del 10-15% per le donne.
La formula ha una validità limitata nei soggetti con masse muscolari particolarmente sviluppate o in cachessia, o in concomitanza di rabdomiolisi, quando la funzionalità renale sia in rapido deterioramento o in presenza di falsi incrementi della creatininemia, come nell'iperglicemia grave, nella chetoacidosi, o in presenza di interferenze farmacologiche sulla secrezione tubulare della creatinina. ]
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

F DEL SNC

• Sedativo-ipnotici
Come sappiamo appartengono ai sedativo-ipnotici BDZ, Barbiturici, ansiolitici non benzodiazepinici (composti da antidepressivi e buspirone) e ipnotici non benzodiazepinici ( Zopiclone, Zolpidem, Zpeplon e Barbiturici).

Tra i 30 e i 70 anni l’emivita degli ansiolitici-ipnotici aumenta
del 50-150%. Specie per le BDZ i cui metaboliti epatici sono anch’essi farmacologicamente attivi!
L’aumento dell’emivita si spiega per il calo della funzionalità renale ed epatica che sono deputate all’eliminazione di questi composti.
Tra gli effetti tossici di questi F il peggiore è il rischio di atassia!

_Gli ansiolitici non BDZ quali gli antidepressivi (appartenenti insieme agli antipsicotici -o neurolettici- alla categoria dei tranquillanti maggiori) sono usati nel trattamento della depressione maggiore e nel disturbo bipolare (o sindrome maniaco-depressiva).
Quelli usati nella depressione maggiore, come triciclici e MAO inibitori, dimostrano una ridotta clearance nel nell’anziano e quindi un maggiore rischio di provocare effetti tossici nell’anziano. E anche quelli usati nel disturbo bipolare, i Sali di litio (es carbonato di litio),
proprio perché eliminati per via renale, necessitano di un aggiustamento posologico per gli anziani.
Inoltre l’impiego contemporaneo di diuretici tiazidici riduce ulteriormente l’eliminazione del Li che, come sappiamo, utilizza i canali del sodio in quanto provoca la secrezione di Na; quindi in questo caso, il dosaggio già ridotto per l’anziano, deve essere ulteriormente ridotto per via del tiazidico .







• Antipsicotici (tranquillanti maggiori)
Es: fenotiazine e aloperidolo
Sono usati nel trattamento della schizofrenia, patologia cronica
caratterizzata da sintomi positivi quali:
_allucinazioni _deliri _agitazione

e sintomi negativi quali:
_anedonìa
_alienazione
_demenza


Quando si vogliono combattere i sintomi positivi della schizofrenia e quindi si deve somministrare un sedativo sono più appropriate le fenotiazine come la tioridazina; mentre se si devono evitare i sintomi negativi è meglio uno stimolante come l’aloperidolo.
Tuttavia questi F non sono privi di effetti collaterali: le fenotiazine inducono ipotensione ortostatica per i loro effetti ß-bloccanti.
Negli anziani quest’effetto è ancora più spiccato per la ridotta clearance renale specialmente per quanto riguarda la tioridazina la quale dimostra un’emivita lunga il doppio rispetto a quella di un adulto.


• F per l’Alzheimer
L’Alzheimer è una malattia che provoca demenza e cioè perdita della memorie e delle funzioni cognitive fino a ridurre l’individuo a uno stato vegetativo.
Viene usata la Tacrina e la Rivastigmina che bloccano sia l’acetilcolinesterasi che la butirrilcolinesterasi.









F CARDIOVASCOLARI

• Anti-ipertensivi
I diuretici tiazidici sono i più usati anche se i loro effetti tossici come ipocaliemia e iperglicemia sono più pericolose per l’anziano perché maggiormente a rischio di aritmie. E quindi è importante somministrare gli anti-ipertensivi a basse dosi.


• Inotropi positivi
L’insufficienza cardiaca colpisce più comunemente gli anziani e altrettanto più comunemente rappresenta per loro un’affezione letale.
Gli effetti collaterali dei glicosidi cardiotonici, come la digossina, sono particolarmente pericolosi per gli anziani perché questi sono suscettibili ad aritmie. Infatti la clearance della digossina, dipendendo dalla funzione renale, diminuisce con l’età e la sua emivita può aumentare fino anche al 50%.

• Antiaritmici
Il trattamento delle aritmie negli anziani è particolarmente difficile per la ridotta riserva emodinamica. Ed anche in questo caso, essendo i F antiaritmici (come chinidina e procainamide) maggiormente secreti attraverso i reni, si deve stare attenti a una ridotta clearance renale e alla più alta emivita che ne deriva.


ANTIBIOTICI
Con l’avanzare dell’età aumentano anche i rischi di contrarre infezioni per il fatto che si indebolisce il sistema immunitario.
Per via della ridotta funzionalità epatica e renale dobbiamo dire:
_Data la ridotta capacità epatobiliare è bene che l’anziano eviti l’impiego (o diminuisca il dosaggio se proprio non ne può fare a meno) di antibiotici, come il cloramfenicolo e i lincosamidi, che richiedono un’intensa metabolizzazione epatica per essere eliminati.
_Analogamente, data la riduzione dell’attività renale è opportuno che l’anziano riduca il dosaggio (anche della metà) e rallenti le assunzioni periodiche di quegli antibiotici che vengono eliminati esclusivamente per via renale specie se dotati di attività nefrotossica come gli aminoglicosidi!
Infine, nell’anziano sono molto frequenti fenomeni neurologici legati all’assunzione cronica di antibiotici ß-lattamici e ciò riguarda specialmente le tetracicline.


ANTI-INFIAMMATORI
Sono i FANS e i Glucocorticoidi.
_I FANS si dovrebbero usare con cautela in quanto causano effetti tossici ai quali gli anziano sono particolarmente predisposti.
Poiché questi sono eliminati fondamentalmente dal rene, si accumulano più facilmente nel paziente geriatrico dove possono causare emorragie e danno renale.
Pertanto tutti i pazienti anziani trattati con FANS dovrebbero farsi controllare periodicamente i reni.
_I glucocorticoidi (cortisonici) è sempre, ove possibile, evitarli, a causa dei loro effetti immunosoppressori; tuttavia sono
particolarmente utili verso i pazienti intolleranti ai FANS.
Un loro uso cronico però, causa osteoporosi, pericolosa soprattutto negli anziani ma a questo c’è un rimedio, la concomitante assunzione di Ca e vit D.

ANTICOAGULANTI
In età avanzata il rischio di effetti collaterali da anticoagulanti orali (come il warfarin) deve essere strettamente monitorato in quanto uno studio ha dimostrato che la sintesi dei fattori di coagulazione
vit K-dipendenti è maggiormente inibita negli anziani rispetto ai giovani. Oltre a questo occorre la massima cautela nella concomitante somministrazione di F (es la cimetidina) che inibiscono il metabolismo del warfarin prolungandone l’emivita.


• Aspetti pratici di Farmacologia geriatrica
Il medico e il farmacista devono:
_Avvertire il paziente di continuare a prendere il F nei tempi prescritti anche dopo che si sono attenuati o che sono scomparsi i sintomi.
_Informare il paziente degli effetti collaterali dei F che assume.
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Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Messaggioda Royalsapphire » 28/10/2013, 8:52



DOMANDE DI FARMACOLOGIA APPLICATA


1_Farmaci applicati per via cutanea: quali fattori possono modificare la biodisponibilità?
2_Quant’è la possibilità che possano dare reazioni sistemiche?
Dipende da formulazioni, cute, tempo di contatto, flusso.
3_Qual è lo strato più esterno e da cosa è formato?
Corneo; formato da circa 20 strati di cellule morte che, se non integro, rende più facile il passaggio di sostanze idrofile, ma se è integro ciò è molto difficile (il neonato ce l’ha più sottile mentre l’anziano più spesso). Questo è anche dovuto alla presenza di cheratina al posto del citoplasma per cui non c’è idratazione.
4_Meccanismi di eliminazione renale e biodisponibilità.
5_Come deve essere il farmaco per poter essere filtrato?
Di piccole dimensioni, libero dalle Pp…
6_Che caratteristiche hanno quei F che non vengono eliminati per filtrazione?
Vengono secreti attivamente mediante carrier.
7_Tutti i F vengono secreti con la stessa intensità e velocità?
No. Dipende dalla clearance del F che deriva dal legame farmaco-proteico perché la frazione di F libero è in equilibrio con quella coniugata, ma solo la forma in dissociata può essere secreta. Però se il F libero viene secreto, l’equilibrio si sposta verso la forma coniugata che è costretta a dissociarsi nuovamente per ristabilire l’equilibrio.
8_Cosa succede se il 100% del F è libero da legame con le Pp?
La secrezione attiva viene sfavorita perché l’arrivo massivo del F libero sul carrier saturerebbe rapidamente quest’ultimo determinandone il blocco.
9_Se il F ha maggior affinità per le Pp, la filtrazione avverrà più facilmente?
10_Perché si crea un gradiente di concentrazione?
11_Come facciamo a favorire il riassorbimento o la secrezione di principi attivi?
12_Scriva la Legge di Fick.
13_Diffusione passiva e legge di Fick.
14_E’ possibile aumentare o diminuire il riassorbimento
di un F?
Per aumentare il riassorbimento vado a modificare il Kp del F così che aumenti il la liposolubilità e, di conseguenza anche il riassorbimento. Invece per inibire il riassorbimento, dobbiamo ionizzare il F per aumentarne l’idrofilia. Acidificando le urine (mediante somministrazione di F acidi) facilito l’eliminazione di F basici e viceversa.
15_Come avviene la secrezione attiva?
16_Quali sono i fattori che favoriscono la secrezione?
17_Quando il F blocca il carrier?
Quando ha una forte affinità per il carrier o quando induce una modificazione strutturale del carrier stesso. Poiché il numero di carrier è limitato, questi possono andare incontro a saturazione che è dovuta, o al fatto che c’è un F dotato di maggior affinità di quello che ci interessa, o quando la conc di F libero a livello plasmatico è molto elevata, per cui tutte le molecole si legheranno ai carrier saturandoli. Il probenecid ad es, ritardando l’eliminazione della penicillina perché la spiazza dal carrier per maggior affinità, ritarda la sua eliminazione e di conseguenza aumenta la sua emivita nonché azione farmacologica.
18_Noyes-Whitney: dissoluzione.
La polvere ha una superficie di contatto maggiore rispetto alla compressa quindi viene assorbita più rapidamente: questo è un fatto positivo perché rendo più rapido l’assorbimento.
19_Cosa, della dissoluzione, è di interesse farmacologico?
20_Come faccio a cambiare il Cs?
21_Se ingerisco thè caldo che succede?
22_Circolo enteroepatico.
23_Per essere eliminato un farmaco quali modifiche deve subire nel fegato?
Reazioni di I e II fase che hanno lo scopo di rendere il F più solubile e quindi più facilmente eliminabile.
24_Che importanza ha il ricircolo enteroepatico dal punto di vista farmacologico?
Aumenta l’emivita dei F.
25_Perché ho cercato di enfatizzare (cioè di mettere in rilievo) il circolo enteroepatico degli anticoncezionali?
Perché basta una minima quantità di F che non rientra nel circolo enteroepatico, a ridurre l’effetto contraccettivo.
26_Che informazioni deve dare il farmacista riguardo al circolo enteroepatico?
Consigliare di prestare attenzione all’uso di contraccettivi se si è in terapia antibiotica in quanto gli antibiotici a largo spettro di struggono anche i batteri della flora intestinale e di conseguenza si riduce anche il ricircolo enteroepatico.
27_Che legame c’è tra biodisponibilità e velocità di svuotamento gastrico?
28_Quali F vengono meglio, e quali peggio, assorbiti in generale?
29_Quali F vengono assorbiti a livello dell’intestino e quali invece a livello dello stomaco?
30_Qual è il meccanismo di assorbimento a livello dello stomaco e dell’intestino?
31_Per essere assorbito il F deve essere ionizzato oppure no?
No. A livello gastrico vengono assorbiti solo F non ionizzati e che quindi sono più lipofili. Questo perché nello stomaco l’assorbimento avviene per diffusione passiva. Al pH gastrico si troveranno in dissociati solo gli acidi deboli; a livello intestinale invece, le basi deboli.
32_Quali sono i F da banco che possono modificare l’assorbimento?
Antiacidi, lassativi, anti-ipertensivi. Il bicarbonato alza il pH dello stomaco aumentando il grado di dissociazione dei F acidi e quindi diminuendone il loro assorbimento.
I lassativi invece, riducendo l’assorbimento gastrico dei F velocizzandone lo svuotamento.
Gli antibiotici possono ridurre l’effetto dei contraccettivi orali perché, distruggendo la flora batterica intestinale, bloccano il ricircolo enteroepatico degli estrogeni.
33_Il legame F-proteico può influenzare la biodisponibilità?
34_Il legame forte o debole di un F con l’albumina influenza il suo assorbimento a livello intestinale?
35_Da cosa è regolata la diffusione di un F?
36_Scrivi la legge di Fick.



37_In che modo il legame F-proteico influenza la legge di Fick?
38_L’affinità di un F alle Pp influenza il suo assorbimento? Sì! E la diffusione? Sì! E l’eliminazione? Sì!
39_L’affinità F-proteica influenza il riassorbimento del F a livello dei tubuli renali?
40_Influenza anche l’eliminazione del F per secrezione attiva?
41_Biodisponibilità dei F applicati per via cutanea.
42_In genere per cosa viene usata la somministrazione cutanea?
Per l’introduzione di anestetici locali, protezioni solari, antistaminici, cortisonici…
43_Che formulazioni vengono usate? E quali caratteristiche devono avere tali formulazioni?
Pomate e unguenti.
44_Com’è fatta una pomata?
45_Cosa si può fare per aumentare l’attraversamento dello strato corneo?
46_Possiamo andare incontro a eliminazione presistemica prima di arrivare al fegato?
47_Interazioni tra F nel circolo enteroepatico.
48_Descrivi il circolo enteroepatico.
49_Da chi è sostenuto il circolo enteroepatico?
Dalla flora batterica intestinale
50_Per quali tipi di F è importante il circolo enteroepatico? 51_Dove interviene il farmacista?
52_Biodisponibilità dei F assunti per via inalatoria.
53_E’ possibile ottenere effetti sistemici per via inalatoria? 54_Quali F sono coinvolti?
55_Cosa determina la secrezione attiva a livello delle urine?
Un’alta conc del F.



























DOMANDE DI FARMACOLOGIA PERINATALE, PEDRIATICA E GERIATRICA


1_Meccanismi di teratogenesi.
2_Quali sono gli agenti teratogeni?
3_Ci sono dei metodi per scoprire eventuali malformazioni fetali?
4_Cosa provocano le radiazioni a livello fetale? E a livello del DNA?
Rotture irreparabili della doppia elica e dei cromosomi.
5_Dosaggio pediatrico.
Si applica il dosaggio dell’unità standard per i F da banco. Il dosaggio dipende dall’età e dal peso, o meglio dalla superficie corporea.
6_Farmaci in età perinatale.
7_Con che meccanismo il fenobarbital fa’ da induttore enzimatico?
8_Cosa fanno i corticosteroidi e con quale meccanismo?
9_Quindi sono un toccasana all’8° mese di gravidanza?
10_Tutte le donne all’8° mese possono assumere glucocorticoidi?
11_In quali soggetti gli effetti collaterali (quali?) sono più marcarti?
Le donne diabetiche non possono assumerli perché i glucocorticoidi sono iperglicemizzanti.
Le donne con un sistema immunitario compromesso perché i glucocorticoidi riducono i linfociti e quindi le difese immunitarie.
12_Cosa fa la teofillina in gravidanza?
Come i glucocorticoidi, aumenta la sintesi dei fosfolipidi di membrana. [ _E poi cos’altro fa?]
13_Teratogenesi degli anticonvulsivanti.
14_In che fase della gravidanza possono essere più pericolosi?
Quella embrionale e quella della blastogenesi, ma soprattutto la prima, che va dalla 2° settimana al 6° mese. Però la gravità dipende anche dagli organi che si stanno formando al momento della somministrazione del F.
15_Dopo il III e IV mese non c’è più pericolo?
Sì, perché si possono avere alterazioni funzionali e strutturali.
16_Se si scopre che c’è un danno funzionale che si può fare?
Somministrare F che ritardano il momento del parto prolungando la gravidanza: Tocolitici (anticontrazioni uterine), antiaggreganti, glucosio, ormone della crescita…
17_In quali soggetti è razionale l’uso dell’acido folico?
In soggetti che usano antiepilettici che liberano radicali che possono bloccare la sintesi proteica; l’ac valproico in particolare, va ad inibire le forme monoglutammiche (che sono quelle assorbite) di ac folico. Quindi, un uso razionale di antiepilettici è in fase pre-concepimento.
18_Tossicologia che interessa l’anziano.
Ad es formazione di radicali liberi.
19_Quando i radicali liberi inducono effetti tossici nell’anziano?
In ambito patologico: cancro, perossidazione lipidica,
morte cellulare. Nell’anziano l’abbassamento delle
difese immunitarie e delle funzioni cellulari fa sì che i
radicali liberi attacchino più facilmente le cellule che
subiscono danni a livello delle membrane causando
perossidazione e rottura dei fosfolipidi con alterazione
della fluidità della membrana con diversa esposizione
(per sprofondamento) o cambiamento di posizione dei
recettori. In questo modo i F non riescono ad interagire
con il loro recettore e si ha una variazione della risposta
farmacologica.
20_Farmaci tossici per il neonato.
Aspirina, Tetracicline, Cloramfenicolo.
21_Ritardato accrescimento intrauterino.
22_Che rischio c’è in caso di ritardato accrescimento intrauterino?
23_Che si fa in gravidanza se ci si accorge che il feto non cresce?
Somministro zuccheri.
24_Quindi che F devo assumere?
25_Quali F servono per migliorare la circolazione se ci sono
dei trombi a livello del circolo fetale?
Aspirina (che aumenta il trasporto di nutrienti)













DOMANDE DI TOSSICOLOGIA


1_Come fa una sostanza a indurre un effetto tossico?
La tossicità è mediata dall’interazione del tossico, o
di un suo metabolita ultimo, con una molecola bersaglio.
2_Cosa è necessario?
Che ci sia un legame con il target.
3_Quale può essere il target?
DNA,enzimi (metabolici, carrier..)
4_A cosa porta l’intossicazione da esteri organofosforici?
Aumento Ach e quindi maggior attività dei recettori
muscarinico e nicotinico.
5_Per quale via è più facile intossicarsi?
Cutanea e inalatoria.
6_Interazione a livello dell’omeostasi del Ca.
7_Cosa può succedere a livello citoplasmatico?
Lisi e morte cellulare.
8_Test di cancerogenesi.
9_Quanti gruppi di animali occorrono?
10_Cos’è il gruppo positivo?
Il gruppo che riceve sicuramente la sostanza cancerogena
11_Qual è il dosaggio?
A volte è quello che assumerebbe un uomo.
12_Meccanismo generale di tossicità, cioè cosa è necessario
affinché un F induca un effetto tossico?
13_Cosa succede se un tossico interagisce con un lipide?
14_Come mai il lipide perde un elettrone e cosa è necessario affinché ciò avvenga?
15_A cosa può andare incontro il radicale fosfolipide che si è formato?
Può interagire con l’ossigeno della membrana.
16_A cosa porta la perossidazione lipidica.
Degradazione dei fosfolipidi,della membrana e morte.
17_Quand’è che il controllo della perossidazione lipidica diventa necessaria da controllare?
18_A chi interessa la perossidazione dal punto di vista farmacologico? E dal punto di vista non farmacologico?
19_In alcuni laboratori misurano la perossidazione. Come mai?
Misuro il trasporto di membrana e guardo se ci sono alcani, alcheni e aldeide malonica che si formano dai fosfolipidi.
20_E’ possibile misurare il grado di perossidazione lipidica?
21_Quando è necessario e chi determina il grado di perossidazione lipidica?
22_Cosa sono gli ioni nitrenio, e da cosa si formano?
Da amine terziarie più nitriti o nitrati che dà nitrosamine;
ma queste ultime non sono cancerogene, bensì lo ione
nitrenio che il suo prodotto molto reattivo.
23_Dove vado a cercare l’e- dello ione nitrenio?
Si lega a tutti i siti nucleofili (es il glutatione) delle cellule.
24_E questo cosa può comportare?
25_Quali sostanza danno la formazione degli ioni nitrenio?
Amine aromatiche, nitrosa mine, idrazine, nitrati
(contenuti nell’acqua minerale). In Italia nella carne
troviamo sia nitrati che nitriti aggiunti come conservanti
per mantenere il colorito roseo poiché sono antiossidanti.
26_E nella verdura?
27_Quando si può avere l’intossicazione da carbonio e azoto?
28_CO e CN- si formano sempre per combustione?
29_E il cianuro si forma contemporaneamente?
Sì, quando ci sono condizioni particolari di temperatura
e pressione.
30_Cosa avviene se c’è poco O2 nel processo di combustione?
Avviene che si forma CO invece cheCO2:
2C + O2 = 2CO
31_Mi scriva la reazione di combustione del CO.
2CO + O2 -> 2CO2
32_Cosa vuol dire ‘reazione di combustione’?
Vuol dire “di ossidazione”, che cioè avviene in presenza
di ossigeno (il quale si riduce).
33_Dov’è localizzata e cosa fa la citocromo ossidasi?
Si trova nella cellula e ossida il Fe+2 a Fe+3.
34_Che funzione ha nella catena respiratoria?
Inibisce il consumo di ossigeno, quindi questo non arriva al CO mentre arriva al cianuro ma non viene utilizzato.
35_Cosa si fa in caso di intossicazione da CO?
Camera iperbarica; somministrazione di ossigeno puro
per spiazzare CO dall’emoglobina: l’ossigeno deve essere elevatissimo perché l’emoglobina ha più affinità per CO rispetto all’ossigeno (95% VS 5%).
36_A cosa serve l’anidride carbonica?
Al ripristino dei centri iperbarici per favorire la respirazione.
36_Nell’intossicazione da cianuro quali sostanze vengono
date e perché?
Il cianuro si lega al Fe+3 della citocromo ossidasi.
37_Quando si forma la metaemoglobina dal blu di metilene il cianuro si lega in parte al Fe++ della metaemoglobina, però se oltre all’intossicazione da cianuro abbiamo anche un’intossicazione da CO che dobbiamo fare?
38_Quale altra sostanza si usa per evitare che vengano intaccate le riserve di emoglobina?
39_Stress ossidativo.
Il glutatione è la prima sentinella, ma si esaurisce subito
40_Quali sono gli altri meccanismi di difesa cellulare? E che cosa succede?
Sono enzimi come la superossido dismutasi, la catalasi, la glutatione per ossidasi. Si può arrivare fino alla morte
cellulare se non è presente il glutatione ed enzimi come
meccanismo di difesa. Infatti a livello cellulare la
formazione di intermedi reattivi (ozono, radicale
ossidrilico e superossido) danneggiano la membrana
cellulare.
41_Che danni possono causare alla membrana?
Alterazione della permeabilità perché altera la sua
composizione poiché si legano a composti che sono
facilmente attaccabili dai radicali liberi.
42_Dove e a quali altri composti si legano?
I fosfolipidi, che sono ac grassi polinsaturi e che quindi
sono facilmente attaccabili a livello dei doppi legami.
43_Quand’è necessario controllare la perossidazione dei
lipidi?
Quando si sospetta che un alimento o un cosmetico
contenente grassi, possa non essere di buona qualità.
Questi controlli li fa il NAS (Comando Carabinieri
per la Tutela della Salute, meglio conosciuto come
Nucleo Antisofisticazione e Sanità dell'Arma dei Carabinieri).
44_Cosa sono e come si formano i ROS?
45_Da quali composti endogeni si possono formare?
46_Dopo che si formano cosa fa la cellula prima che questi vadano ad interagirvi?
47_Quali parametri bisogna misurare per valutare la formazione dei ROS?
La DL50 è la dose letale nel 50% dei soggetti trattati
Ed è il parametro più importante perché se è bassa il F
non è molto tossico ma sopra i 5mg/Kg è un
supertossico.
La DL50 serve anche per valutare l’IT (DL50/DE50) che,
più è alto, più il F è sicuro, più è basso, più è rischioso
che il F dia effetti tossici.
48_Linee guida dell’intossicazione.
49_Qual è la prima cosa da fare?
Riattivare le funzioni vitali: massaggio cardiaco e
respirazione artificiale. Ridurre eventualmente l’ulteriore intossicazione allontanando il paziente dall’ambiente in cui si trova. Scoprire quale tossico lo ha intossicato.
Provocare il vomito (tranne che in casi in cui il paziente
ha ingerito acidi o sostanze schiumogene che possono
soffocarlo).
50_Che faccio se scopro che l’intossicazione è avvenuta da parecchie ore?
Do un lassativo o un diuretico (il furosemide è un
potente diuretico); oppure a seconda della natura del F
che responsabile dell’intossicazione, acidifico o
alcalinizzo le urine.
51_ADI: dose accettabile giornaliera. Negli studi di tossicità la scelta del dosaggio si quale base viene fatta?
Sugli studi che sono stati fatti o, se è una sostanza nuova, mi oriento ad occhio in base alla grandezza della cavia e poi aumento gradualmente la dose monitorando
l’animale durante tutto il corso del trattamento.
52_Intossicazione invernale.
Cioè intossicazione da CO emesso dai riscaldamenti; in
inverno le abitazioni sono chiuse per il freddo e
riscaldate da stufe a gas o caminetti che possono essere
causa di intossicazione da monossido di carbonio.
53_Ioni nitrenio. Perché sono reattivi?
Perché sono strutture elettrofile carenti di e- e che quindi vanno a interagire con siti nucleofili acquistando un e- e formando un complesso.
54_Da quali composti si formano?
55_Cosa sono i piretroidi?
Sono insetticidi e acaricidi analoghi sintetici delle
Piretrine, principi attivi che si estraggono dai fiori del
Piretro. Grazie alla similitudine con la molecole naturali, agiscono allo stesso modo dei corrispondenti di origine naturale, superando però il principale limite delle
piretrine: la loro fotolabilità. Si hanno così a disposizione principi attivi molto più persistenti.
56_Stress ossidativo.
57_Cosa induce un danno ossidativo?
58_Qual è il primo meccanismo cellulare che ritarda lo stress ossidativo?
59_Chi è che mette a disposizione un gruppo –SH?
Glutatione; quindi lo stress ossidativo si ha quando
mancano glutatione, vitamine ecc.
60_A cosa va incontro una cellula che ha perso tutti i suoi meccanismi di difesa durante uno stress ossidativo?
61_Quand’è che l’interazione porta a morte cellulare?
Quando si ha lo sfaldamento dei fosfolipidi di membrana.
62_DDT.
Anche a piccole dosi può bloccare la riproduzione di
alcuni animali. Perché ha un’emivita prolungata.
63_Perché ha un’emivita prolungata?
Perché si accumula nei lipidi (a ridotta perfusione
ematica).
64_Come faccio a stabilire se un composto è cancerogeno?
Ci vogliono almeno 20 mesi affinché una sostanza cancerogena provochi un cancro.
65_Quali animali si usano?
Topi, ratti, cavie, conigli.
66_Quanti gruppi di animali devono essere usati? 2.
67_Che dosi si somministrano?
3 dosi: piccola, media, grande
68_E come stabilisco la dose maggiore?
69_Cosa mi interessa valutare alla fine dell’esperimento?
70_Come faccio a scoprire se il tumore è spontaneo o no?
Inserisco un gruppo di controllo che è tenuto nelle stesse condizioni degli altri gruppi ma senza somministrare la sostanza. Le cavie possono presentare: nessun tumore,
un tumore, o molti tumori.
71_Come avvengono i test di sensibilità a livello cutaneo e come si facevano questi test in passato?
In passato si eseguivano sull’ avambraccio rasato e
pulito di volontari. Si applica la sostanza sottoforma di
pomata: se la sostanza irrita la pelle bisogna verificare
se sia il PA o il veicolo a causare la reazione e ciò si
effettua spalmando sull’altro avambraccio una pomata
contenente solo il veicolo.






NOZIONI CHIAVE DI TOSSICOL & FARMACOL APPL

Le principali proprietà fisiche del F sono:
• coefficiente di ripartizione (lipofilia/idrofilia);
• grado di ionizzazione (comportamento acido-base);
• velocità di dissoluzione (Vd);
• dimensione e peso molecolare.
Le proprietà fisiche dipendono a loro volta dalla struttura chimica del farmaco.

I farmaci molto lipofili si concentrano in tutti i tessuti, compreso il SNC, e sono eliminati prevalentemente per metabolizzazione, al contrario di quelli molto idrofili che di solito non si distribuiscono nel SNC e che sono escreti rapidamente nelle urine.

In che modo la Penicillina viene degradata dall’HCl?
_Per idrolisi.

Aumentare la biodisponibilità significa, dal punto di vista farmacologico, ridurre le somministrazioni.

Parliamo di F a livello renale.

Cosa influenza l’entità del riassorbimento?
La secrezione attiva è facilitata dal legame F-Proteico? _Sì!

“Teratos” -> Parliamo di teratogenesi: che caratteristiche deve avere un composto per indurre teratogenesi? (agire già a basse conc., in tempo ridotto,…); è una domanda così ampia che se ne può parlare per ore!

Eliminazione presistemica. Comincia già a livello dell’intestino! Dobbiamo parlare di interazioni tra farmaci a livello intestinale perché sono queste che, favorendo l’eliminazione dell’uno o dell’altro F, promuovono l’eliminazione intestinale e di conseguenza ne abbassano l’emivita nonché l’efficacia del F che se viene eliminato dall’intestino, non può essere assorbito per via sistemica.

Perossidazione dei lipidi. Dal punto di vista farmacodinamico.
_Nell’ambito dell’industria alimentare (perché il controllo degli alimenti è legato alla perox lipidica), cosmetica e anche dal punto di vista farmacologico.
Come fai a determinare la stabilità di una sostanza?
_Grazie ad opportuni metodi analitici.
Quand’è che un prodotto è di buona qualità?

Cos’è l’ADI?
_Un parametro che assicura… nell’arco di tutta la vita.
Chi la determina e come si determina?
NOEL sta per? (sapere la sigla); quantità max alla quale non si ha l’effetto tossico. Ha valore 10 quando…, 100 quando…, 1000 quando…
FDA (Food and Drug Administration).
Dati sperimentali ricavati dalla letteratura.
_Vi trovo tutti i lavori scientifici da cui estrapolo il valore della dose max accettabile.

Come muore un intossicato da estere organofosforico?
_Muore per soffocamento; c’è un effetto nicotinico: spasmi; bronco-costrizione e ipersecrezione bronchiale e salivare. Tutti fenomeni diagnostici. Si da il Diazepam.

Velocità di dissoluzione e biodisponibilità. Effetti terapeutici. Effetti tossici. Esempio di F.
La velocità di dissoluzione di una sostanza indica la quantità di soluto che si scioglie in un intervallo di tempo.
La velocità di dissoluzione è governata dalla legge di Noyes-Whitney. La velocità di dissoluzione di un principio attivo ha molta importanza nell’allestimento delle sue forme farmaceutiche.

Se piglio una compressa e ne voglio velocizzare la dissoluzione, cosa faccio? _Assumo liquidi caldi.
Noyes-Whitney. K è la costante.
Che caratteristiche deve avere questa soluzione?
_Deve essere satura (Quando il soluto non va più in soluzione si forma il corpo di fondo). Perché?
_Per il precipitato!
Cs = conc max che il PA deve avere per saturare la soluzione.
Come posso quantizzare il Cs?
_Se io saturo la soluzione e aumento il PA, si forma il corpo di fondo che vado poi a misurare con metodi analitici.
In generale la Vd aumenta se micronizzo le particelle della compressa; ma anche se aumento il Cs perché così più PA passerà in soluzione.
Mentre, la Vd di un F acido aumenta aumentando il pH dell’ambiente! Perché se aumento il pH, faccio sì che il PA acido si dissolva più rapidamente! Al contrario per F basici.
Dopo che il F acido si è dissociato in soluzione, io otterrò un equilibrio tra la sua forma dissociata, A-, e quella indissociata, HA; e sarà quest’ultima ad essere assorbita dall’organismo! HA la determino analiticamente attraverso il pH, cioè titolando una soluzione (aggiungere alla soluzione una certa quantità di agente titolante –cioè di quantità nota- fino a neutralizzare la soluzione, cioè il pH; a questo punto vedo quanto titolante ho aggiunto e risalgo al pH originale. Si parla di equivalenti.)
Dopo aver detto questo possiamo quindi concludere che Cs, conc del F in soluzione, comprende la conc del F nella forma dissociata + quella nella forma indissociata!
se io ho un F il cui equilibrio è spostato verso sx (HA) devo aumentare la conc di H+ per spostarlo verso dx (H+ + A- ).

Diverse formulazioni hanno una diversa Vd. E questo cosa comporta? [_Un diverso intervallo di tempo in cui il PA si dissolve.]
Cosa influenza la Vd? L’entità (quantità) o la velocità dell’assorbimento? _La velocità.

L’aspirina viene tamponata, perché? _Per aumentare la Vd
[ L’aspirina possiede una buona tollerabilità grazie al "sistema tampone" costituito da
magnesio idrossido e alluminio glicinato che, proteggendo la mucosa gastro-duodenale,
tendono a limitare eventuali effetti indesiderati locali. Infatti l'acido acetilsalicilico (ASA) somministrato per os viene assorbito intatto da parte della mucosa dello stomaco e del primo tratto intestinale. La presenza di sostanze tampone nella formulazione di aspirina modifica la farmacocinetica dell'acido acetilsalicilico: tali sostanze infatti aumentano la velocità di dissoluzione della compressa rendendo più rapidamente disponibile per l'assorbimento il principio attivo.]

Come si misura la biodisponibilità?
_Mediante la formula: Bd= [AUC orale /AUC e.v.] x 100
Cosa succede al F prima di essere eliminato?
_Viene distribuito.
Vie di assorbimento orale ed e.v. e loro picco di assorbimento.
Concetto di bioequivalenza.
Come faccio a dire che una molecola è più biodisponibile dell’altra?
Come faccio a determinare il tempo di comparsa dell’effetto? Tempo di emivita.

La velocità di metabolizzazione di un F da cosa dipende?
_Dalla clearance intrinseca, dal flusso sanguigno e dalla frazione di F libero nel plasma.
Scrivi la formula e le rispettive unità di misura.
_ Fh= Fl x Cl(int) / Fl x Cl(int) + Qh
dove Fh= F metabolizzato
Fl= Frazione di F libera
Cl(int)= clearance intrinseca
Qh= Flusso sanguigno

Che differenza c’è tra F e tossico?
_Niente; è la dose che fa la differenza (Paracelso).

Che succede quando somministro un F e un tossico?
_Si ha l’effetto terapeutico nel primo caso, tossico nel secondo; ovvero, il primo viene usato per riportare un meccanismo alterato verso livelli di normalità; il secondo agisce al contrario, cioè altera un processo omeostatico (e quindi di equilibrio) e un processo di controllo al contrario, come già detto, della sostanza usata come F che riporta l’alterata omeostasi ad omeostasi normale.

Cosa è necessario affinché una sostanza ad elevata attività intrinseca non induca effetto tossico?
_Dipende dall’ uso che se ne fa e dal target con cui la sostanza entra in contatto; es, la tossina del botulino ha elevata attività tossica ma viene comunque usata nei cosmetici in quantità tali da non essere nociva, e queste quantità vengono calcolate in relazione alla rispettiva DL50 della sostanza che nel caso della tossina del botulino è pari a 10-9 mg/kg.

Alcool o tossina del botulino: quale delle due è più pericolosa a livello tossicologico per la società?
_L’alcool; perché con la tossina del botulino non tutte le persone possono venirne a contatto mentre con l’alcool tutti!

Citotossicità: quali sostanze possono portare a morte cellulare?
Perossidazione lipidica, come mai porta a morte cellulare?
Come mai la perossidazione lipidica porta a morte cellulare mentre le […] portano a disfunzione della cellula (effetto che non è mortale)?
_Possibilità della perossidazione lipidica:
1) una possib. è che causa reazioni a catena.
2) e l’altra è che cambia la permeabilità della membrana portandola in lisi: la membrana si apre per l’alto numero di lipidi per ossidati i quali aumentano la permeabilità della membrana.
E allora che fa la cellula per proteggersi dallo stress ossidativo e non morire?
_Meccanismi di difesa cellulare: antiossidanti enzimatici e non.

Quando comincia lo stress ossidativo?
_Quando gli intermedi nucleofili attaccano i gruppi proteici della cellula. Ad es: riducendo i gruppi sulfidrilici.

Qual è un meccanismo ubiquitario di difesa cellulare?
_Il GSH (è uno dei meccanismi più usati perché è quello che si sacrifica per primo!).

E oltre al glutatione? Quali altri sistemi ci sono tra i meccanismi di difesa cellulare?

Il radicale ossidrilico ha un’ emivita molto breve per cui si può intervenire solo prevenendone la sua formazione.

Come fanno le vitamina C ed E a neutralizzare i RL?
_Si attaccano al radicale e gli strappano l’ e- spaiato diventando loro dei radicali in cambio della specie con cui hanno reagito; la differenza sta nel fatto che i radicali neoformati sono molto più deboli di quelli di partenza perché hanno una struttura di risonanza molto più stabile.

E poi per quale altro motivo?

Differenza tra piretroidi e DDT. Perché prima si usava il DDT e poi invece è stato soppiantato dai piretroidi?
_ La differenza tra le due sostanze sta nel grado di lipofilia e nella biodegradabilità. Il DDT aveva un’ elevatissima lipofilia, così forte da essere assorbito anche dalla pelle stessa; e proprio per la lipofilia veniva richiamato avidamente dal tessuto adiposo che, non essendo molto irrorato, rilasciava la sostanza molto lentamente (mesi e mesi) e quindi questa veniva eliminata altrettanto lentamente.
Il DDT può essere eliminato solo per metabolizzazione da parte di enzimi e quindi abbiamo davanti una panoramica che descrive l’assenza di metabolizzazione e lo scarso flusso sanguigno nonché l’elevata affinità della sostanza per tessuto adiposo. Tutto questo è di ostacolo per l’eliminazione del DDT.
Il DDT è stato trovato nel grasso di animali polari; ciò si spiega col fatto che questo è passato dalla specie umana ad animali polari, attraverso la catena alimentare e poiché una proprietà del DDT è anche quella di causare sterilità, ciò ha messo a rischio la sopravvivenza di varie specie animali.
Per questo motivo non si usa più il DDT ma sostanze dalla lipofilia inferiore e che, a differenza del DDT sono biodegradabili. Queste sono i piretroidi.

Meccanismo d’azione del DDT e dei piretroidi.
_E’ lo stesso: causano il blocco dei canali del sodio in apertura.

Paracetamolo, qual è l’antidoto?

Cosa vado a controllare negli alimenti?

Un F può interferire con la biodisponibilità di un altro F?

Interazioni F-dinamiche e F-cinetiche.

Cosa fa il carbone attivo sulla biodisponibilità dei F?
_Ne diminuisce la biodisponibilità.

Assorbe, ovvero trattiene il F a livello intestinale?
Immagine




Da qui si spiega che per e.v. si raggiunge immediatamente la conc max nel sangue (infatti il picco si ha al tempo t0) mentre nella o.s. al tempo t0 non ho ancora il F nel sangue.

Meccanismi di diffusione semplice mediati da carrier: qual è il motivo per cui sono ripresi in considerazione nella farmacologia applicata?
_La biodisponibilità!|

E qual è il legame tra la biodisponibilità e i meccanismi di diff.?

Assorbimento nel tubulo.
_La maggior parte dei F a livello renale viene riassorbita per diffusione semplice in prossimità dei tubuli. E solo la forma indissociata dei F può essere riassorbita!

A proposito di diffusione semplice: Legge di Fick.
_ J = quantità di F che passa nell’unità di tempo
_Quando C2=C1 si ha l’annullamento del gradiente
_Questa formula ci indica quanto F viene assorbito dal suo sito di applicazione; ma in questo caso si riferisce a quanto F viene riassorbito dal tubulo renale.

Come si determina il Kr in laboratorio (cioè in pratica)?
_Prendo una quantità titolata (cioè misurata) di sostanza e la metto in un pallone, poi ci metto dell’olio e dell’acqua che, come sappiamo, costituiscono due fasi distinte perché dotati di diversa densità (l’olio sopra l’acqua per la sua minore densità). Chiudo il pallone, agito e sfiato tre volte, dopo di che aspetto che si riformino le due fasi. Prelevo due campioni (perché due sono i solventi: olio e acqua) con la pipetta e determino la conc della mia sostanza nel primo campione, poi faccio lo stesso nel secondo e infine faccio il rapporto tra i due valori ottenuti e trovo il Kr!!!
_Un modo per aumentare l’assorbimento è dunque aumentare il Kr così che la sostanza passi maggiormente nella fase oleosa (cioè lipofila).
_Un altro modo per aumentare l’assorbimento è influenzare il pH del mezzo, che in questo caso è il pH delle urine: se la sostanza che desidero far riassorbire è costituita da un acido debole, dovrò acidificare le urine in modo da averla nella sua forma ionizzata; e viceversa per se la sostanza è basica.

“Devo poter intervenire sulla legge di Fick”; quand’è che si alcalinizzano le urine?
_Ad esempio in intossicazioni da acidi barbiturici come il fenobarbital.

Trattamento delle intossicazioni da ac barbiturici.
_tramite svuotamento gastrico entro 6 ore dall’infezione;

Dopo 6 h il barbiturico è entrato in circolo, per cui dal punto di vista farmacologico che si può fare?
Lavanda gastrica?
_No perché il F è ormai in circolo!
_Somministrazione di diuretici!

“Per eliminare un F farmacologicamente posso agire, o sul metabolismo, o sull’escrezione renale!

Meccanismo di secrezione attiva dal punto di vista terapeutico

Cosa s’intende per Clearance renale?

Da cosa è influenzata la clearance renale?
_Dal legame F-proteico, dal Flusso, dal trasporto attivo e dal riassorbimento del F!

Come si può agire sulla secrezione attiva per aumentare o diminuire l’escrezione?

Caratteristiche del meccanismo di secrezione attiva.
_Il legame F-proteico favorisce l’eliminazione per secrezione attiva in quanto il F libero che viene legato dal carrier ed eliminato sposterà l’equilibrio verso sinistra così che le Pp saranno costrette a liberare altro F per ripristinare l’equilibrio; e il F liberato sarà nuovamente disponibile per il carrier ed eliminato. Quindi se ho, ad es, un F legato alle Pp per l’80%, il restante 20% che rappresenta la frazione di F libero sarà proprio quello che si legherà al carrier.
Mentre se il F è libero al 100%, o è comunque libero ad una conc. superiore ai siti di carrier disponibili, saturerà il carrier di trasporto attivo ostacolando la sua eliminazione; questo può essere sfruttato farmacologicamente qualora si voglia aumentare la biodisponibilità, e dunque l’effetto terapeutico, di un certo F. Come esempio vi è l’interazione tra Penicillina e probenecid (un F uricosurico che incrementa l’escrezione di acido urico nelle urine).

Se un F è legato per l’80% alle Pp mentre un altro F lo è per il 20%, quale dei due viene legato dal carrier?
_Quello più libero di legarsi al carrier, quello cioè meno legato alle Pp e quindi quello legato al 20% alle Pp.

Il legame F-proteico come agisce sul riassorbimento?
_Sottrae il F all’equilibrio, cioè come sappiamo (C2-C1) tende all’equilibrio MA se le Pp liberano via via nuovo F, (C2-C1) non raggiungerà mai l’equilibrio e di conseguenza altro F continuerà ad essere eliminato.

Parliamo di agrumi e F. possono gli agrumi aumentare o inibire la biodisponibilità dei F?

Qual è la conseguenza di una mancata metabolizzazione?
_Quella di un’aumentata emivita con la possibile insorgenza di effetti tossici.

Gli anziani sono i soggetti che dipendono più dai F.
Dove avviene l’inibizione irreversibile del CYP 450 ?
_Sulla forma isoenzimatica 3A4.
Il pompelmo è legato soprattutto all’anziano per il suo contenuto in H2O per cui rappresenta integratore idrico e salino ma anche un antiossidante per il suo contenuto di Vitamina C (ac ascorbico). Infine non dobbiamo dimenticare le sue caratteristiche acide dovute, per l’appunto all’ac ascorbico ma anche all’ ac citrico con cui il pompelmo acidifica le urine! Dal punto di vista fisiologico ‘anziano ha il problema della disidratazione perché non è stimolato a bere in quanto perde il senso della sete. Per questo il succo di pompelmo, se apprezzato dall’anziano, rappresenta una fonte di idratazione!

Aspirina in gravidanza (nella madre), nei neonati e nell’anziano.
_ 1) Nella madre si utilizza la cardioaspirin (cioè un basso dosaggio di aspirina) solo nel caso specifico in cui dall’esame ecografico si riscontra un ridotto accrescimento intrauterino che, come sappiamo, è dovuto a ridotto flusso ematico; quest’ultimo può derivare dalla formazione di un trombo ematico e, la somministrazione di cardioaspirin può scogliere il coagulo e ripristinare l’afflusso di sangue al feto.

Cosa fa l’aspirina quando la causa di ridotto accrescimento è di tipo vascolare?
_Quando il problema è di tipo vascolare ci si riferisce a una disfunzione endoteliale. Il danno endoteliale porta allo stato di vasocostrizione (responsabile dell’ipertensione) e all’attivazione delle piastrine e del sistema della coagulazione.
Al danno endoteliale consegue:
• Attivazione della coagulazione
• Riduzione della refrattarietà vascolare agli stimoli pressori
• Aumentata permeabilità endoteliale
L’ossido di azoto -NO- un potente vasodilatatore, è diminuito in pazienti con ipertensione.

L’aspirina viene usata per prevenire l'ipertensione gestazionale (occorre mantenere la refrattarietà vascolare agli stimoli pressori).
[ FUNZIONI DELL’ENDOTELIO: A livello parietale, l’endotelio modula il tono vasale e la stessa struttura vasale, rivestendo un ruolo di primissimo piano nel rimodellamento, che si osserva nell’ipertensione, nella restenosi dopo angioplastica e nella aterosclerosi.
A livello luminale, l’endotelio modula la coagulazione e le interazioni con le cellule ematiche, leucociti e piastrine.
Immagine
]

2) Nei neonati, come nei bambini al di sotto dei 15 anni, alla somministrazione di Aspirina durante episodi febbrili
dovuti ad infezioni virali comuni (es: influenza, varicella…),
è stata associata alla comparsa di una grave sindrome
neurologica: la Sindrome di Reye. Malgrado si tratti di
un'evenienza rara, il quadro clinico può evolvere in modo
drammatico con comparsa di sintomi neurologici e di
disfunzione epatica che portano in poche ore alla morte.
Si tratta di una sindrome acuta dovuta a una grave
epato-neuro-tossicità mitocondriale, per concomitante
azione del virus e del farmaco.
3) Nell’anziano i suoi effetti sono molto più pronunciati che nell’adulto per il ridotto metabolismo epatico e dunque la diminuzione dell’acidità gastrica e quindi anche della protezione gastrica costituisce per l’anziano un fattore di rischio più alto; fattore di rischio per lo sviluppo dell’ulcera. In questo caso si usano i glucocorticoidi
per contrastare l’effetto dell’aspirina.

Però l’aspirina può anche provocare effetti tossici.
_Sì, emorragie! Ad es se assunta durante il parto può causare un difetto della coagulazione da cui può scaturire, per l’appunto, emorragia sia nel nascituro che nella madre; le più pericolose emorragie sono quelle interne, quelle che, cioè, non sono evidenti e che, di conseguenza, possono rappresentare una frequente causa di morte.

In quali soggetti c’è la possibilità che si inneschi la sindrome di Reye?
_in soggetti immuno-compromessi le cui patologie sono di natura virale perché il virus […].

Cosa succede dal punto di vista farmaco-dinamico nell’anziano?
_La farmaco-dinamica studia le interazioni del F coi recettori.
Negli anziani molte cellule riportano un’alterazione di membrana tale che i recettori possono avere un’alterata (diversa) esposizione al F, più precisamente possono essere nascosti dalla membrana stessa. Oltre all’alterazione di membrana vi è anche quella del volume acquoso; tale alterazione è dovuta ad un incremento della produzione
di RL e ROS -> attacco ossidativo sui lipidi insaturi di membrana -> incremento della permeabilità della membrana ->
-> distruzione della membrana -> necrosi cellulare !!!
E ciò è esteso a tutte le cellule dell’anziano.
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Dispense di farmacologia applicata e tossicologia

Messaggioda Royalsapphire » 28/10/2013, 8:52



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TOSSICOLOGIA

• La tossicità si manifesta tipicamente tramite l’interazione del tossico o di un suo metabolita terminale con una molecola bersaglio.

• Conseguentemente all’interazione avvengono una serie di eventi biochimici secondari che portano alla disfunzione
o al danno, riscontrabili a vari livelli dell’organizzazione biologica, come la molecola bersaglio stessa, gli organelli
cellulari, i tessuti, gli organi e perfino l’intero organismo.

• L’effetto tossico dipende da:
a) Il tipo di reazione: _enzimatica;
_per trasferim. di H+;
_per donazione di e-.
b) Le caratteristiche del target ( 1_molecola di regolazione cellulare; 2_molecola di mantenimento dell’omeostasi cellulare, ovvero del calcio) modificando le quali si modificano anche gli effetti che derivano dalle loro azioni.
Nel caso che l’interazione avvenga tra il tossico e le molecole di mantenimento dell’omeostasi del calcio, si avrà:
_Blocco della sintesi di ATP
e quindi della produzione di energia
_Alterazione del citoscheletro
_Attivazione degli enzimi idrolitici
Mentre, nel caso dell’interazione tra tossico e molecole di regolazione cellulare, questa può portare:
_All’alterazione della trascrizione genica (e quindi di fattori di trascrizione come l’NF-KB) e della trasduzione del segnale (cui deriva un’inibizione o un’induzione dell’apoptosi; nel primo caso si ha dunque un’aumentata divisione cellulare  neoplasie; nel secondo caso si ha un mancato accrescimento dei tessuti).
_All’alterazione dell’attività in corso (come contrazione e rilasciamento muscolare, metabolismo e trasporto di sostanze )
cui conseguono ad es convulsioni e paralisi muscolari.
Esempi:
_Alterazione dell’attività delle cellule eccitabili da parte della tetrodotoxina che blocca l’apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dei motoneuroni (quelli che innervano i muscoli volontari) così da provocare la paralisi della muscolatura scheletrica. Al contrario, insetticidi come DDT
e piretroidi ne bloccano la chiusura determinando convulsioni.
_L’inibizione dell’acetilcolinesterasi da parte dei carbammati e degli esteri organofosforici come gli insetticidi malathion e paration, o come i gas nervini tabun, sarin e soman, provoca l’aumento del tempo di emivita dell’acetilcolina a causa della sua mancata idrolisi; generalmente l’acetilcolina provoca:
bradicardia, vasodilatazione generalizzata con conseguente ipotensione, effetti eccitatori sulla muscolatura scheletrica, e quindi un suo eccesso si traduce in contrazioni involontarie (convulsioni), difficoltà nel linguaggio, perdita dei riflessi
e -più grave conseguenza- paralisi dei muscoli respiratori.
_La tossina del botulino, al contrario, inibisce il rilascio di acetilcolina dai motoneuroni causando paralisi della muscolatura scheletrica.
_L’inibizione della ricaptazione neuronale di Noradrenalina (o norepinefrina) da parte di stupefacenti come cocaina e di un uso cronico e sregolato di antidepressivi triciclici quali gli SNRI a cui appartiene la Venlafaxìna, è responsabile della sovreccitazione dei recettori α-adrenergici presenti sulla muscolatura liscia vasale con risultante infarto al miocardio e, in più, di ulcerazione della mucosa nasale nei consumatori di cocaina.

• Intossicazioni:
1_ Da monossido di carbonio (CO)
2_ Da cianuro (CN-)
3_ Intossicazione mista (da cianuro e monossido di carbonio)
4_Da insetticidi:
a) esteri organofosforici come Malathion e Parathion (inibitori irreversibili dell’acetilcolinesterasi);
b) carbammati (inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi) ;
c) organoclorurati (DDT e piretroidi).
5_Da metaboliti tossici (degli xenobiotici) !!!!!

1_ Intossicazione da monossido di carbonio (CO)
Dalla combustione di composti contenenti carbonio
si forma monossido di carbonio. Tale intossicazione
rientra nelle intossicazioni invernali, quelle cioè che si
liberano solitamente in ambienti chiusi a causa delle
stufe a gas o dei camini accesi.
Il CO è un antagonista competitivo dell’ossigeno al ferro bivalente (II) dell’Hb con un’affinità 200 volte superiore.
Pertanto questo gas viene assorbito velocemente dai polmoni e legato all’Hb con formazione di carbossiemoglobina (HbCO). Tale legame porta all’inattivazione della funzione di carrier dell’Hb per l’ossigeni con conseguente diminuzione del suo apporto ai tessuti; ciò provoca necrosi cellulare con alto rischio di morire per asfissia cerebrale (l'asfissia è causa di ipossia, che si ripercuote soprattutto sui tessuti e gli organi più sensibili alla carenza di ossigeno, come il cervello).
La causa della tossicità del CO consiste proprio nel disturbo del trasporto di ossigeno nel sangue e nella corrispondente ipossia che ne deriva, dove gli organi e i tessuti con maggior affinità metabolica (cioè quelli maggiormente irrorati), che sono il cuore e il SNC, ne risultano maggiormente colpiti.
La morte avviene per paralisi respiratoria.
NB: l L’Hb fetale è per il 10% più affine per il CO rispetto all’Hb dell’adulto e con effetti tossici più pronunciati.

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA CO:
E’ facile accorgersi dell’avvenuta intossicazione da CO quando le labbra presentano un colorito rosso vivo (dovute alla gran quantità di carbossiemoglobina, Hb deossigenata) e della cute color viola.
Il trattamento ha lo scopo di eliminare la carbossiemoglobina e quello più efficace consiste nella somministrazione, al soggetto, di ossigeno iperbarico, cioè di ossigeno puro in camera iperbarica; un altro trattamento è quello di somministrare oxicarb (95% di ossigeno e 5% di anidride carbonica) che accelera l’eliminazione di HbCO.

2_ Intossicazione da CN-
L’avvelenamento può avvenire sia per inalazione del cianuro sotto forma di acido cianidrico (HCN) che è volatile, che per ingestione (assunzione orale) di sali di cianuro (es NaCN) [poi da questi si libera, nello stomaco, l’acido cianidrico in quanto acido più debole dell’ HCl gastrico (con formazione di NaCl e HCN) ].
Il cianuro è un potentissimo veleno: lo ione CN- infatti, una volta nel corpo, blocca la catena di trasporto degli elettroni perché si lega al Fe3+ della citocromo ossidasi (o citocromo a3) più efficientemente dell'ossigeno e impedendo, così, al citocromo di combinare gli elettroni con l'ossigeno.
La citocromo ossidasi è uno degli enzimi più importanti nel nostro corpo: fa in modo che le nostre cellule possano utilizzare l'ossigeno che noi mandiamo loro respirando e quindi, senza questo, le nostre cellule morirebbero ( ‘necrosi cellulare’ arrecata dall’incapacità di soddisfare le richieste metaboliche), e con esse anche il soggetto, di asfissia istotossica, come se stesse soffocando realmente!

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA CIANURO:
L’obiettivo della terapia è quello di eliminare il cianuro dall’organismo attraverso i reni, ovvero portarlo fuori dalla cellula; e poiché tutto dipende dall’elevata affinità del cianuro per lo ione ferro (III), occorre antagonizzare tale legame rendendo disponibile una grossa quantità di ioni Fe (III) che possano legare gli ioni cianuro. Questo è possibile trasformando circa il 30% dell’emoglobina (contenente Fe2+) in metaemoglobina (contenente Fe3+) così che il cianuro vada a legarsi al ferro di quest’ultima anziché a quello della citocromo ossidasi. Sostanze capaci di ossidare l’Hb sono ad esempio il nitrito di sodio, ma questo, poiché provoca una forte vasodilatazione responsabile di ipotensione, può essere somministrato solo in piccolissime quantità, insufficienti per ossidare il 30% dell’Hb (infatti ne verrebbe ossidata solo il 6%).
Anche il blu di metilene è capace di ossidare l’ Hb in metaHb, ma anche questo ossida solo il 6% di Hb, e quindi viene usato esclusivamente in lievi intossicazioni.
Il trattamento efficace dell’intossicazione da cianuro è rappresentato dal 4-dimetil amino fenolo che ossida per l’appunto il 30% dell’Hb, sufficiente per competere con la citocromo ossidasi per lo ione cianuro! Legandolo, la metaemoglobina diventa cianometaemoglobina che verrà poi eliminata dal fegato attraverso una rodanasi che, utilizzando il tiosolfato si sodio (sostanza che va somministrata insieme al 4-dimetil amino fenolo per accelerare il metabolismo del cianuro) come substrato, rimuoverà il gruppo ciano dalla cianometaemoglobina e lo trasformerà in tiocianato, metabolita atossico, eliminabile con le urine.

3_ Intossicazione mista da CO e CN-
Il metodo più facile per assorbire tale veleno è l’inalazione dell'acido cianidrico gassoso (HCN), eventualità che può verificarsi per esempio durante la combustione di materiali plastici o con incidenti in ambito chimico (l'idrolisi acida dei cianuri produce acido cianidrico gassoso).
Il fuoco, soprattutto nei luoghi chiusi, espone l’uomo non solo al rischio termico, ma anche al rischio chimico: fumi da incendio potenzialmente letali possono liberarsi a seguito della combustione di materiali sintetici utilizzati comunemente nell’edilizia, negli arredamenti (materassi, tappeti, divani, moquette) e negli oggetti di uso comune.
Tra i prodotti tossici della combustione (tra cui vi è soprattutto CO), il cianuro, sotto forma di acido cianidrico, è uno dei più pericolosi: incolore ed inodore, si sviluppa rapidamente, bloccando la capacità dell’organismo di utilizzare correttamente l’ossigeno.
“Nell'inalazione di fumi da incendio in ambiente domestico si verifica frequentemente un'intossicazione mista da monossido di carbonio (CO) e cianuro (CN), che può essere erroneamente interpretata come una semplice intossicazione grave da CO, perché questo veleno è l’unico rapidamente misurabile in situazioni d'emergenza”. “Per contrastare l’avvelenamento e ripristinare il blocco della catena respiratoria causato dal cianuro è necessario utilizzare antidoti specifici considerati “salvavita”. Fra questi l'idrossicobalamina è l’unico antidoto che può essere utilizzato con sicurezza anche in caso di intossicazione da cianuro solamente presunta”.
In caso d'incendio, le concentrazioni dei prodotti tossici della combustione nell'ambiente aumentano velocemente, mentre precipitano i livelli di ossigeno. Dopo un'esposizione significativa al cianuro compaiono cefalea, nausea, sincope e poi convulsioni, coma, shock e arresto cardiaco.
Il cianuro porta alla diminuzione o alla totale mancanza di ossigeno a livello cellulare. Gli organi più colpiti dall’avvelenamento da cianuro sono il cuore ed il cervello il cui corretto funzionamento dipende in larga parte dall’ossigeno.


TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE MISTA:
Per contrastare l'intossicazione da cianuro e monossido di carbonio, è disponibile CYANOKIT®, l'antidoto di prima scelta il cui principio attivo è l’idrossicobalamina (vitamina B12) che, nelle intossicazioni miste da Cianuro e Monossido di Carbonio, è capace di catturare lei stessa il cianuro, sia quello libero che quello legato alla citocromo ossidasi, e formare quindi cianocobalamina (Vit. B12), un composto non tossico e facilmente eliminabile con le urine.
La Vit. B12 è un ottimo antidoto contro l’intossicazione da cianuro! Ma allora perché la si usa anche (e soprattutto) in caso di intossicazione mista? Perché non riduce l’apporto di ossigeno con la formazione di metaHb, ossigeno che è ancor più necessario in caso d’intossicazione da fumo dove il CO, come sappiamo, lega l’Hb con 200 volte più affinità dell’ossigeno che va, di conseguenza, a spiazzare!
Oltre all’idrossicobalamina si ricorre anche all’Ossigenoterapia in camera iperbarica. Questa viene applicata nelle intossicazioni da monossido di carbonio, da cianuro e, in generale, da sostanze metaemoglobinizzanti.
È una pratica che consente al paziente di respirare ossigeno puro a pressione maggiore di quella atmosferica. In tal modo si ottiene che una maggior quantità di O2 venga trasportata dal nostro sangue e spinta dentro le cellule con più facilità grazie alla maggior pressione alla quale viene a trovarsi nel capillari stessi. Per realizzare quanto sopra si introduce il paziente in un contenitore a pressione, detto appunto Camera Iperbarica (C.I.) e si aumenta la pressione nel suo interno, facendo respirare il paziente in un circuito nel quale viene erogato ossigeno puro.

NB: Sugli antidoti vs le intossicazioni da cianuro c’è da aggiungere che, essendo tutti dei metaemoglobinizzanti, devono essere trattati con la massima cautela su soggetti deficitari della G-6DP (Glucosio-6_FosfatoDeidrogenasi) enzima che riduce rapidamente le modeste quantità di metaHb che si formano nelle normali reazioni fisiologiche!

4_Da insetticidi:
a) organofosforici (come Malathion e Parathion)
[ Gli inibitori delle colinesterasi possono essere reversibili, come i carbammati, o irreversibili, come gli esteri organofosforici. ]
Gli effetti tipici di tale intossicazione sono dovuti all'inibizione dell'idrolisi dell'ACh a livello delle terminazioni colinergiche, questo favorisce un accumulo del trasmettitore. In parole povere, gli insetticidi organofosforici sono inibitori dell’AChE. Aumentando la quantità di ACh nello spazio sinaptico, l'effetto equivale pertanto alla stimolazione delle fibre colinergiche con potenziamento delle azioni nicotiniche e muscariniche, quindi avremo: potenziamento delle contrazioni neuromuscolari; aumento dell'attività delle ghiandole esocrine (muco, saliva, lacrime, sudore); miosi; contrazioni involontarie e quindi convulsioni generalizzate; e riduzione della pressione arteriosa con conseguente ipotensione. Da ciò derivano effetti respiratori, che consistono nell’oppressione toracica dovuta alla combinazione di broncocostrizione (dovuta alle contrazioni neuromuscolari) con l’aumento della secrezione bronchiale (derivante dall’aumento dell’attività delle ghiandole esocrine).
MA la conseguenza più grave delle contrazioni neuromuscolari è la paralisi dei muscoli respiratori! La morte è infatti causata principalmente causata da insufficienza respiratoria.


MECCANISMO D’AZIONE:
Gli esteri organofosforici sono inibitori irreversibili poiché fanno legami covalenti che bloccano totalmente l'enzima. Questo blocco avviene in due reazioni, la prima, detta reazione di fosforilazione, è quella in cui si forma il complesso dell’insetticida con l’enzima e la seconda è un’idrolisi spontanea del complesso da cui si libera l’enzima fosforilato e completamente inattivato per la stabilità della struttura.
Per riattivare l'enzima si ricorre alle ossime, la più nota delle quali è la pralidossima, che è detta appunto “riattivatore dell’AChE”. Questa rompe il legame covalente instauratosi tra l’insetticida e l’enzima, ovvero è in grado di scindere il legame fosforo-enzima e quindi di idrolizzare l’enzima fosforilato.
Se il trattamento con pralidossima non è tempestivo si ha “invecchiamento” dell’enzima, che non può essere più riattivato. (per la sintesi di nuovo enzima devono passare circa 20 giorni).
In concomitanza alla pralidossima occorre somministrare l’atropina, la quale antagonizza efficacemente le azioni muscariniche come l’aumento della secrezione bronchiale e salivare. Mentre la pralidossima è efficace contro l’attivazione neuromuscolare in quanto, come abbiamo già inteso, riattiva l’ AChE e la conseguente idrolisi dell’Ach.
E’ necessario anche somministrare Diazepam per controllare le convulsioni !!!

NB: Bisogna agire tempestivamente perché l’intossicazione da esteri organofosforici avviene in 150 microsecondi.
L’insetticida di maggiore importanza è il parathion che agisce tramite il paraoxon, il metabolita reattivo.
I gas nervini (come sarin, soman e tabun) sono anch’essi esteri organofosforici.

b) carbammati (come il meprobamato, equanil®)
Questi hanno lo stesso meccanismo d’azione degli esteri organofosforici con la sola differenza nel tipo di legame:
non è irreversibile!
Infatti, dopo aver reagito con il sito attivo dell’AChE, vengono idrolizzati in due fasi: con la prima si libera l’enzima carbamilato (inattivo), con la seconda, l’enzima carbamilato subisce nuovamente idrolisi e viene, così, decarbamilato ritornando ad essere attivo!

c) organoclorurati (DDT e piretroidi)
DDT e piretroidi hanno stesso meccanismo d’azione con la differenza che questi ultimi, a differenza del DDT, sono meno lipofili e sono anche biodegradabili!


MECCANISMO D’AZIONE:
Agiscono come bloccanti dei canali ionici! Bloccano la pompa del sodio in apertura così da aumentare l’effetto del potenziale d’azione per riduzione della velocità di ripolarizzazione con il prolungamento della fase di caduta del potenziale d’azione. Questo provoca attacchi convulsivi indice dell’iperattività neuronale indotta proprio dall’alterata velocità di ripolarizzazione. In parole povere: gli organoclorurati fanno sì che il canale non possa richiudersi dopo un potenziale d’azione e come conseguenza si avrà ipereccitabilità per basse conc di insetticida mentre paralisi per alte conc!


• Meccanismi di difesa cellulare: Gli antiossidanti
_Enzimatici
_Non enzimatici: Vitamina A, B e C

ENZIMATICI
Vi sono tre classi di enzimi che proteggono la cellula – e quindi l’organismo – dagli effetti tossici dei RL nonché dei ROS. Questi sono:
1) La Superossido dismutasi (SOD) (metallo-proteina contenente Fe, Zn, Cu e Mn );
2) La catalasi (specifica vs l’ H2O2), un’ eme-proteina situata nei perossisomi;
3) La glutatione perossidasi (specifica vs l’H2O2) che è una metallo-proteina (al Selenio) situata nel citoplasma.

Molte specie reattive provengono dal metabolismo epatico di certe sostanze attraverso un ciclo ossido-riduttivo catalizzato da reduttasi da cui si origina il radicale anione superossido e da cui si può arrivare alla formazione della specie reattiva più potente che è il radicale superossido (OH•); questo è veramente la ROS più potente per la sua breve emivita (10 -9 sec) tale che nessun enzima (come nessun altro antiossidante non enzimatico) può eliminarlo perché non fa in tempo a reagire. Mentre alcuni radicali perossilici (dalla reazione di un alchile con l'ossigeno si forma un radicale perossile ROO•) sottraggono facilmente un atomo di H al glutatione, all’ac. Ascorbico (Vit. C) o all’ α-tocoferolo (Vit. E), perdendo quindi le caratteristiche di radicale, questi
stessi antiossidanti sono inefficaci contro l’OH•. Di conseguenza
l’unica cosa da fare è prevenirne la formazione e ciò è possibile catalizzando la trasformando il radicale anione superossido ad acqua ossigenata e convertendo poi questa
in acqua semplice.
La prima di queste reazioni è una dismutazione catalizzata dalle SOD (proteine enzimatiche contenenti metalli quali Rame, Zinco o Manganese) che catalizzano la reazione di conversione del radicale anione superossido in ossigeno molecolare e acqua ossigenata. Quest’ ultima è darà vita alla seconda reazione!
La seconda reazione è una dismutazione, infatti, dell’acqua ossigenata che porterà alla formazione di ossigeno molecolare e acqua semplice ed è catalizzata dalla glutatione perossidasi o dalla catalasi. I RL generati da questi due enzimi vengono eliminati dal glutatione per trasferimento di e-. Ciò provoca l’ossidazione del glutatione che verrà a sua volta ripristinato da una glutatione reduttasi NADPH-dipendente!

NON ENZIMATICI
Vedi altrove!




• Acquisizione dei dati di tossicità:
_Gli esperimenti devono essere condotti su gruppi di animali che ricevono la sostanza da studiare (il PA) e contemporaneamente su altri gruppi di animali trattati nelle stesse condizioni sperimentali che ricevono il veicolo e che costituiscono i controlli.
_L’obiettivo della tossicologia sperimentale è quello di identificare i possibili rischi per la salute dell’uomo e dell’ambiente derivanti dall’esposizione all’agente potenzialmente tossico.
Dal punto di vista pratico, il vero problema per la popolazione non è rappresentato dalla tossicità intrinseca di una sostanza MA dal rischio associato al suo uso.
Differenza tra pericolo e rischio: Il primo è una caratteristica intrinseca della sostanza e ne esprime ‘la pericolosità’, il secondo invece è la probabilità di andare incontro agli effetti avversi che la sostanza può provocare in caso di esposizione; ad es, qual è più rischioso, la tossina del botulino o l’alcool? L’alcool! Invece quale dei due è più pericoloso? La tossina del botulino.
_Gli studi sperimentali consistono nella somministrazione della sostanza con precise modalità (dose, tempo*, via, ecc..) e se ne studiano gli effetti tossici. L’esposizione alla sostanza è controllata (gruppi di controllo).
* In relazione al tempo, gli effetti di tossicità evidenziati durante prove di laboratorio vengono classificati in: studi sperimentali di tossicità acuta, subacuta, cronica (in genere associata a studi di cancerogenesi) e subcronica.
_La valutazione del rischio viene definita come la valutazione dei potenziali effetti sfavorevoli che alcune sostanze chimiche presenti nell’ambiente possono avere sulla salute dell’uomo a loro esposto, ovvero il rischio è la probabilità che, sotto determinate condizioni, si verifichi un evento avverso; a ciò si contrappone la sicurezza che invece rappresenta la probabilità che, sotto le stesse condizioni, non si verifichi quell’evento avverso. Le due cose sono complementari: rischio + sicurezza = 1 !
Per la valutazione delle concentrazioni ritenute sicure di numerosi additivi alimentari e/o di pesticidi presenti come residui negli alimenti e di inquinanti ambientali, la OMS ha fissato le massime dosi giornaliere assumibili durante tutto l’intero periodo di vita senza che esista un apprezzabile rischio di tossicità, cioè le c.d. ADI 
 Acceptable Daily Intakes => Dosi Giornaliere Accettabili.
In altre parole la ADI è la quantità giornaliera di una sostanza chimica che, assunta per tutta la vita, appare essere priva di apprezzabili rischi per la salute sulla base delle conoscenze disponibili; è quindi un garante della sicurezza di numerosi additivi alimentari, pesticidi ecc..
La ADI viene determinata per ogni sostanza ed è espressa in mg/kg/die (cioè in mg per kg al giorno, ove i mg sono la quantità della sostanza e i kg sono relativi al peso dell’uomo).
Per calcolare la ADI sono necessari dei parametri che vengono ricavati dall’ analisi della sostanza su animali da laboratorio; tali parametri sono la NOEL (No-Observed Effect Level = lett. livello in cui non si osservano effetti tossici) che è la max dose ritenuta sicura, ovvero il più alto livello di dose (esposizione) in cui si osserva assenza di effetti, e la LOEL (Lowest-Observed Effect Level = lett. dose più bassa a cui si ha effetto tossico) che è la dose soglia, quella cioè, al di sotto della quale non si manifesta alcun effetto di tossicità (è quindi il più basso livello di dose (esposizione) in cui si osserva il primo effetto tossico).
La ADI si calcola sulla base del NOEL più basso identificato dagli studi di tossicità (preferibilmente dalla cronica) al quale si applica un fattore di sicurezza che varia in dipendenza della gravità degli effetti misurati; quindi per poter estrapolare dal NOEL (ricavato dagli animali da esperimento) una ADI, cioè un livello di assunzione giornaliero accettabile per l’uomo, si divide il valore di NOEL per un c.d. fattore di sicurezza pari a 10, se le prove sperimentali devono tener conto solo della variabilità tra individui della stessa specie, 100 se oltre a tener conto della variabilità tra individui della stessa specie occorre discriminare anche tra specie (10 per la variabilità inter-specifica e 10 per quella
intra-specifica) e specie e 1000 qualora non sia possibile ottenere dati attendibili neanche da animali da esperimento.
Se il NOEL non è disponibile si può eccezionalmente utilizzare il LOEL con un fattore di sicurezza maggiore di 100.
_Dall’interazione di una sostanza con un target deriva una relazione dose-effetto che può essere rappresentata graficamente con la curva dose-risposta espressa dal rapporto DL50/DE50 rapporto che è noto come Indice Terapeutico (IT).
La DE50 e la dose soglia sono la misura della potenza di una sostanza tossica; la dose soglia (LOEL) è la dose al di sotto della quale non si manifesta tossicità (NOEL) ed è alla base per estrapolare i limiti di sicurezza. Oltre alla LOEL anche la NOEL è rappresentata dalla curva dose-risposta.
_Studi di tossicità in generale: Si impiegano tre dosi; nel casi di tossicità acuta, una pari alla max dose tollerata (MTB) e le altre due pari a frazioni di questa (quindi sono via via più sicure); una dose, quella MTB, deve essere sufficientemente elevata da indurre chiari effetti tossici, ma non abbastanza da causare la morte a più del 10% dei soggetti testati, la dose intermedia è quella alla quale si hanno i primi effetti tossici (LOEL) e la terza dose deve essere sufficientemente bassa da non causare effetti tossici (NOEL); quest’ultima, la dose minore.
Si utilizzano due gruppi di animali, quelli in esame, a cui viene data la sostanza, e quelli di controllo, che vengono tenuti nelle stesse condizioni e ambiente di quelli in esame ma a cui non viene data la sostanza.
_Studi di tossicità acuta (cioè a breve termine): i test a riguardo consistono in una singola somministrazione su due specie animali di cui una non roditore e si aspettano un effetto entro le 24 ore.
Il primo parametro di tossicità acuta che viene determinato dal punto di vista sperimentale è la DL50 che permette la classificazione delle sostanze chimiche e la loro etichettatura in “super tossiche”, “estremamente tossiche”, ecc; invece dal punto di vista farmacologico la DL50 serve per calcolare l’IT (il margine di sicurezza) che indica la pericolosità di una sostanza.
_Studi di tossicità subacuta (28 gg) o subcronica (90 gg per il ratto e
2 anni per il cane) sono test a medio termine che consistono in piu somministrazioni giornaliere fatte sempre su due specie animali di cui una non roditore.
_Studi di tossicità cronica (a lungo termine) implicano l’impiego di due specie animali e prevedono somministrazioni giornaliere per tutta la vita dell’animale. Sono generalmente studi di cancerogenesi.
_Test di cancerogenesi: gli animali usati sono generalmente topi, ratti e cavie, cioè quelle specie che vivono pochi mesi (18-24 mesi); questa è l’unica differenza tra i test di cancerogenesi e quelli di tossicità!
_DL50 è la dose di sostanza che, somministrata a un gruppo di animali, induce la morte del 50% degli animali trattati.



• Trattamento di un’intossicazione dopo assunzione orale:
1_Prevenzione o riduzione dell’assorbimento del tossico
2_Aumento dell’eliminazione del tossico
3_Somministrazione di antagonisti specifici

1) Prevenzione o riduzione dell’assorbimento del tossico

Se l’intossicazione è già avvenuta entro 3 ore dal
soccorso, bisogna impedire un ulteriore assorbimento del
tossico mediante:
* Svuotamento gastrico
* Somministrazione di purganti

*_Sono tre i tipi di intervento che vengono generalmente adottati per ridurre l’assorbimento di sostanze tossiche assunte oralmente:
a) induzione del vomito
b) lavanda gastrica
c) somministrazione di carbone attivo
a) induzione del vomito:
stimolazione della retrofaringe
somministrazione di ipecacuana*
somministrazione di apomorfina**

* che stimola la CTZ (Chemioreceptor Trigger Zone).
* (da introdurre per via sottocutanea) è un oppiaceo derivato
sintetico della morfina con proprietà narcotiche analoghe.
Rispetto alla morfina è più potente come emetico: infatti
viene usata per provocare il vomito nelle intossicazioni
acute da sostanze assunte per via orale.


c) Lavanda gastrica:
Va eseguita entro 6 ore dall’avvelenamento e consiste
nell’introduzione di una sonda nello stomaco e nel
lavaggio di questo con soluzione fisiologica allo
scopo di rimuovere il veleno non ancora assorbito.
Se oltre ad eliminare il tossico non ancora assorbito
nello stomaco si vuole depurare anche l’organismo da
quello che è passato già nel sangue, si può introdurre
attraverso la sonda, l’antidoto specifico se esiste,
oppure carbone attivo accompagnato da un
purgante (perché il primo induce costipazione).

d) Somministrazione di carbone attivo:
Il carbone vegetale è detto “attivato” o “attivo” dopo che
è stato trattato in modo tale da acquisire una superficie
di circa 3000 mq!
Meccanismo d’azione: il carbone attivo, adsorbendo le
sostanze presenti a livello intestinale, crea un gradiente di
concentrazione (quindi un moto per diffusione semplice)
che le richiama a se, strappandole quindi al sangue (da cui
è molto irrorato) e ai tessuti (per la vasta superficie) e
depurando, non solo la parete intestinale, ma anche tutto
l’organismo dal tossico ingerito.
Come già menzionato il carbone attivo ha effetto
costipante, ciò determina una più prolungata presenza
del veleno nell’intestino; è necessario quindi che dopo il
carbone attivo vengano introdotti purganti salini (che
stimolano l’evacuazione), il più noto dei quali è il solfato
di magnesio, il cui nome commerciale è
Magnesia San Pellegrino!


*_I purganti osmotici sono assunti per ridurre l’assorbimento
del tossico accelerando la sua evacuazione dal tratto
gastrointestinale.
Questi sono: il solfato di magnesio, il solfato di sodio e
il sorbitolo!


2) Aumento dell’eliminazione del tossico

L’eliminazione dei tossici può avvenire per eliminazione renale o per metabolismo epatico che possiamo andare a influenzare per aumentare l’eliminazione del F.









ELIMINAZIONE RENALE

Nel caso dell’eliminazione renale possiamo indurre:
a) l’aumento dell’escrezione urinaria del tossico (e ciò è possibile, o manipolando il pH urinario o inducendo
una diuresi forzata)
b) emodialisi ed emoperfusione (a ciò si ricorre quando i livelli di tossico sono troppo alti)
Mentre, nel caso del metabolismo possiamo indurre reazioni di biotrasformazione.

a) aumento dell’escrezione urinaria del tossico
_per manipolazione del pH:
Come sappiamo le sostanze possono essere riassorbite nel sangue a livello tubulare se si trovano in forma liposolubile.
Se si vuole accelerare l’eliminazione di una certa sostanza occorre quindi influenzarne il riassorbimento- in questo caso il pH visto che i F sono elettroliti deboli- e, per far ciò, occorre alcalinizzare o acidificare le urine a seconda che la sostanza da eliminare sia rispettivamente acida o basica; in parole povere bisogna aumentare la forma ionizzata della sostanza in questione! Es, il fenobarbital è un barbiturico e quindi un acido e, come tale, verrà più facilmente eliminato se l’urina avrà carattere basico. Per alcalinizzare le urine solitamente si usa bicarbonato di sodio (Na2CO3); mentre, l’escrezione renale di F basici come le amfetamine può essere accelerata per abbassamento del pH mediante cloruro d’ammonio (NH4Cl) o ac ascorbico (Vit C).




_per somministrazione di diuretici:
I diuretici riducono il riassorbimento di sodio con corrispondente riduzione del riassorbimento di acqua, tutto ciò accelera l’eliminazione del F.
Tra i diuretici più usati rientra la Furosemide (diuretico dell’ansa).

c) emodialisi ed emoperfusione

La dialisi è un processo di separazione dei vari componenti all’interno di un liquido. E’ chiamata emodialisi se riguarda il sangue. Questa può essere del tipo intracorporea (detta peritoneale) o extracorporea (che è di due tipi: emodialisi ed emoperfusione).
_La dialisi peritoneale permette di effettuare la depurazione del sangue all’interno del proprio organismo, più precisamente nel peritoneo che viene utilizzato come membrana per filtrare il sangue carico di scorie; all’interno del peritoneo viene messo un liquido sterile a base di Sali minerale in modo che, appena arriva il sangue, effettua uno scambio con questo liquido peritoneale depositando le sostanze tossiche che, tramite un catetere inserito nell’addome (lo stesso con cui si è immessa la soluzione dialitica nel peritoneo), possono essere prelevate.
_L’emodialisi extracorporea consiste nel far passare il sangue all’esterno del corpo, ovvero all’interno di un’ apposita macchina, e di rimuovere il tossico mediante lo scambio tra il plasma del paziente e il liquido fisiologico contenuto nella macchina.
_Attraverso l’emoperfusione invece, il tossico viene rimosso tramite adsorbimento con carbone attivo, cioè per il passaggio di questo attraverso colonne (filtri) di carbone attivo.

NB: TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE DA BARBITURICI
_Lavanda gastrica + purgante salino
_Accelerare l’eliminazione del F alcalinizzando le urine.
Se necessario, emodialisi.

METABOLISMO EPATICO

Poiché l’induzione di enzimi è troppo lenta (giorni) perché possa esser utile nel trattamento delle intossicazioni, si preferisce ricorrere all’inibizione enzimatica che è, invece, immediata.
Molte sostanze sono tossiche dopo esser state metabolizzate, cioè dopo essere state trasformate in metaboliti tossici.
Es detossificazione del cianuro: avviene per trasformazione di questo in tiocianato e può essere accelerata dalla somministrazione di tiosolfato che è il substrato di cui necessita la rodanasi per compiere tale reazione!


• Stress Ossidativo
(A parte)





FINE
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