FARMACI ANTIEPILETTICI, E ANTICONVULSIVANTI

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EPILESSIA


Oggi parliamo di "Epilessia".
Se avete domande, basta che rispondiate a questo 3d, lo sapete no ; )?


L’epilessia è una sindrome caratterizzata da improvvise e passeggere alterazioni delle funzioni cerebrali con comparsa di alterazioni motorie, sensoriali, psichiche e frequente perdita della coscienza.

Tutti i tipi di epilessia iniziano con una abnorme scarica parossistica di neuroni cerebrali. Il sito di origine della scarica è detto focus. La scarica può diffondere localmente (crisi focale o parziale), ma può anche raggiungere neuroni distali.

L’interessamento della corteccia motoria produce manifestazioni motorie cloniche o toniche o entrambi.
L’interessamento della corteccia o del sistema reticolare attivante produce perdita di coscienza (assenze).
L’interessamento di centri sensori corticali evoca allucinazioni caratterizzate da visioni, rumori, odori, sapori particolari

Distinguiamo:
-Accessi parziali semplici
-Accessi tonico–clonici generalizzati
-Assenze epilettiche

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PATOGENESI
• Fattori genetici:
Ruolo notevole nella epilessia idiopatica.
• Fattori perinatali:
Asfissia prenatale, traumi.
• Infezioni:
Meningite, virus encefalitico, ascesso cerebrale.
• Fattori tossici:
Intossicazione da Pb e Hg. Alte dosi di fenotiazine,
antidepressivi triciclici, antistaminici. Penicilline
quando è alterata la barriera ematoencefalica.
• Trauma cerebrale:
Trauma con fratture o ematomi.
• Alterazioni metaboliche:
-Carenza di vitamina B6, coenzima della glutammico
decarbossilasi.
-Ipoglicemia,
-Alterato equilibrio idrico–salino.
• Disturbi circolatori:
Malattie degenerative della senescenza.


IPOTESI NEUROCHIMICA
• Le scariche parossistiche dei focolai primari potrebbero esser dovute a diminuita attività inibitoria di circuiti neuronali GABAergici. Numerosi farmaci GABAergici sono farmaci antiepilettici.

• Viene considerato probabile un ruolo degli aminoacidi eccitatori (glutammato ed aspartato) nella eziologia delle crisi epilettiche. L’antagonismo dei sistemi eccitatori rappresenta una strategia per la terapia dell’epilessia.

• Il processo epilettico potrebbe essere dovuto ad alterata conduttanza dei canali al sodio. Alcuni farmaci antiepilettici agiscono su questi canali.


MODELLI SPERIMENTALI
1. Lo screening di farmaci antiepilettici viene fatto ricorrendo a:
• Convulsioni indotte da elettroshock
• Convulsioni indotte da stricnina o bicucullina
• Convulsioni da pentilentetrazolo.

L’effetto di un composto sulle convulsioni da pentilentetrazolo è predittivo di attività sulle assenze epilettiche.
Un effetto sugli altri modelli è predittivo di attività su crisi parziali o tonico-cloniche.

2. Modelli genetici sono stati sviluppati per mimare:
Assenze epilettiche
• ratti geneticamente affetti da assenze epilettiche (GAERS o quello WAG/Rij)
• topini letargici
Epilessie generalizzate
• ratto prono ad epilessia (GEPR)
• topo DBA/2

3. Epilessia cronica può essere indotta mediante ripetuta stimolazione elettrica (modello del kindling amigdaloideo). Questa porta nel tempo a progressivo aumento delle risposte ad un medesimo stimolo elettrico, collegato a LTP (long-term potentiation), cioè ad
-aumento della eccitabilità dei neuroni postsinaptici
-aumento dell’ampiezza dei potenziali sinaptici eccitatori

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FARMACI ANTIEPILETTICI


1) Fenobarbitale
E’ stato il primo antiepilettico (1912)

FARMACODINAMIA
L’azione antiepilettica appare dovuta a
• Potenziamento dell’effetto del GABA sul recettore GABA-A
• Può contribuire al suo effetto anche una riduzione della liberazione di glutammato.

FARMACOCINETICA
• Assorbimento orale pressoché completo
• Buona distribuzione nell’encefalo
• Il 10-55% viene eliminato con le urine. Il resto è eliminato metabolicamente

TOSSICITA’
Le principali reazioni avverse consistono in:
• Sedazione e interferenza con funzioni cognitive
• Iperattività paradossa in età pediatrica
• Carenza di folati e di vitamina D
• Esantemi cutanei
• Malformazioni fetali se usato in gravidanza

INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
-Per induzione enzimatica il fenobarbitale accelera l’eliminazione di molti altri farmaci: carbamazepina, anticoagulanti orali, corticosteroidi, contraccettivi orali.
-Fenitoina, acido valproico, cloramfenicolo inibiscono il metabolismo del fenobarbitale.

USO TERAPEUTICO
E’ attivo in accessi parziali ed in accessi tonico-clonici generalizzati, ma non nelle assenze epilettiche.
Il profilo di tollerabilità è poco favorevole, per cui non è farmaco di prima scelta.


2) Primidone
E’ un analogo del fenobarbitale, che peraltro si forma dal metabolismo del primidone.



FARMACODINAMIA
Ha azione simile al fenobarbitale.

FARMACOCINETICA
Il primidone per biotrasformazione genera due metaboliti attivi: il fenobarbitale e la PEMA (feniletilmalonamide).

TOSSICITA’
La somministrazione iniziale può dar luogo a sindrome iniziale di intolleranza con cefalea,nausea, vertigini.

USI TERAPEUTICI
Non sembra avere vantaggi rispetto al fenobarbitale.


3) Carbamazepina
FARMACODINAMICA
• Inibisce canali del Na+, quindi
• Inibisce trasmissione dell’impulso nervoso e quindi la scarica parossistica del focolaio epilettogeno
• Impedisce la liberazione di aminoacidi eccitatori

FARMACOCINETICA
Assorbimento gastrointestinale variabile
Legame farmacoproteico = 75%
Viene metabolizzata prima ad epossido attivo e quindi a metabolici inattivi.
Gli isoenzimi che la metabolizzano sono il CYP3A4, il CYP2C9 ed il CYP1A2


TOSSICITA’
• Sonnolenza, cefalea, nausea
• Disturbi gastrointestinali
• Iponatriemia e ridotto assorbimento di vitamina D
• Allergie e disturbi della crasi ematica
• Malformazioni fetali per uso in gravidanza
• Può aggravare le assenze

INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
• Fenobarbital e fenitoina ne accelerano il metabolismo
• Eritromicina, verapamil, diltiazem riducono il metabolismo della carbamazepina
• La carbamazepina è un potente induttore enzimatico per cui riduce i livelli plasmatici di molti altri farmaci

USI TERAPEUTICI
• E’ considerata farmaco di scelta per accessi parziali
• E’ anche usata per accessi tonico–clonici generalizzati

In aggiunta è utile
• per il trattamento della nevralgia del trigemino e
• nel trattamento profilattico del disturbo bipolare, soprattutto in soggetti che non rispondono a sali di litio


4) Fenitoina
FARMACODINAMIA
Ha effetto stabilizzante sulle membrane eccitabili
Inibisce i canali per il Na+ voltaggio-dipendenti

FARMACOCINETICA
Scarsa idrosolubilità
Il profarmaco fosfenitoina ha migliore solubilità in acqua
La fenitoina viene somministra per via orale o endovenosa; per via intramuscolare precipita!!!
Si lega molto alle proteine del plasma.
Buona distribuzione nell’ encefalo.
Metabolismo epatico da parte del CYP2C9 e CYP2C19.

TOSSICITA’
a) Somministrazione endovena:
Aritmie cardiache, ipotensione, lesioni trombotiche nel sito di iniezione e depressione SNC

b) Somministrazione orale:
Disturbi gastrointestinali
Iperplasia gengivale (bambini e giovani), irsutismo
Carenza di folato e di vitamina D
Disturbi crisi ematica
Comportamento sciocco, sonnolenza, allucinazioni
Se usato in gravidanza, ipotrombinemia nel neonato

INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI
• Sulfamidici, anticoagulanti orali, valproato, carbamazepina ne aumentano i livelli ematici.
• Antiacidi ed antineoplastici possono diminuire i livelli ematici di fenitoina
• Essendo un induttore enzimatico la fenitoina può diminuire i livelli ematici di molti farmaci


USO TERAPEUTICO
• Accessi parziali
• Accessi tonico-clonici generalizzati.
• Non viene considerato però farmaco di scelta per la sua scarsa tollerabilità
• Non è efficace sulle assenze epilettiche, anzi può aggravarle.


5) Benzodiazepine
FARMACODINAMIA
Agiscono sul recettore GABA-A.
La frequente insorgenza di tolleranza ne limita l’impiego ai fini del trattamento cronico. L’uso cronico è anche ostacolato dal rischio di dipendenza e crisi di astinenza

USO TERAPEUTICO
Sono usate per:
• Stato di male epilettico in cui si susseguono crisi senza che il soggetto riprenda coscienza e
• Crisi convulsive in atto.
• Profilassi contro le recidive delle convulsioni febbrili


6) Gabapentin
FARMACODINAMIA
• Inibisce enzimi coinvolti nel metabolismo del GABA (aminotrasferasi, glutammato deidrogenasi, GABA-transaminasi), per cui ne aumenta la disponibilità neuronale
• Inibisce i canali L per il Ca++

TOSSICITA’
• Sonnolenza ed astenia
• Disturbi comportamentali
• Aumento di peso

USO TERAPEUTICO
Viene usato per crisi parziali
E’ utile per il trattamento del dolore neuropatico


7) Tiagabina
FARMACODINAMIA
Inibisce la ricaptazione del GABA, aumentandone la concentrazione nello spazio sinaptico.

TOSSICITA’
• Sonnolenza ed astenia
• Depressione
• Dolori addominali

USO TERAPEUTICO
Viene usato per crisi parziali in soggetti che non rispondono ad altri farmaci


8) Vigabatrin
FARMACODINAMIA
E’ un inibitore irreversibile della GABA transaminasi, enzima responsabile della degradazione del GABA.

TOSSICITA’
Il suo uso nel trattamento dell’epilessia è stato messo da parte dopo la osservazione che provoca alterazioni irreversibili del campo visivo.


9) Lamotrigina
FARMACODINAMIA
Blocca i canali del Na+ voltaggio-dipendenti
Blocca anche i canali del Ca++ voltaggio-dipendenti

TOSSICITA’
• Può indurre esantemi cutanei e la Sindrome di Stevens-Johnson
• Cefalea ed atassia
• Disturbi gastrointestinali
• Manifestazioni allergiche

USO TERAPEUTICO
• Accessi parziali
• Accessi tonico-clonici generalizzati.
• Può essere utile anche come stabilizzante dell’umore nella prevenzione delle recidive della depressione in pazienti con disturbo bipolare.


10) Topiramato
FARMACODINAMIA
Ha molteplici target su cui agisce:
inibisce i canali del Na+ voltaggio dipendenti
inbisce i canali del Ca++ voltaggio dipendenti
potenzia l’attività del recettore GABA-A
inibisce il recettore AMPA
inibisce l’anidrasi carbonica

TOSSICITA’
Sonnolenza e cefalea
Disturbi comportamentali

USI TERAPEUTICI
Viene utilizzato per
• Epilessie parziali ed
• Epilessie generalizzate
• Non è attivo sulle assenze
Può essere utile nel trattamento profilattico dell’emicrania


11) Levetiracetam
FARMACODINAMIA
Il meccanismo è essenzialmente poco noto
Inibisce i canali T voltaggio dipendenti per il Ca++

TOSSICITA’
Cefalea, sonnolenza e disturbi comportamentali in una bassa percentuale dei soggetti trattati.

USI TERAPEUTICI
Viene usato per il trattamento delle crisi parziali in soggetti che non rispondono ad altri farmaci



12) Acido Valproico
FARMACODINAMIA
• Aumenta la disponibilità del GABA (stimolando la glutammico decarbossilasi ed inibendo la GABA transaminasi) ed
• Aumenta il reuptake gliale del glutammato, diminuendone la concentrazione nello spazio sinaptico
• Modula la conduttanza al Ca++ ed al Na+

FARMACOCINETICA
Buon assorbimento orale
E’ legato al 90% alle proteine plasmatiche
Nel liquor concentrazione uguale a quella del plasma
Metabolismo epatico

TOSSICITA’
Disturbi gastrointestinali, epatotossicità
Stimolazione appetito ed aumento di peso
Raramente epatite e pancreatite.
Per uso nel primo trimestre di gravidanza aumentato rischio di gravi malformazioni fetali (compresa spina bifida)

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
Aumenta disponibilità del fenobarbitale e della fenitoina.
I suoi livelli ematici sono ridotti da carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale.

USI TERAPEUTICI
• E’ attivo in tutti i tipi di epilessia.
• Viene considerato farmaco di scelta per accessi tonico–clonici generalizzati
• Viene considerato farmaco di scelta anche per le assenze epilettiche
• Per le crisi parziali è una alternativa alla carbamazepina.


13) Etosuccimide
FARMACODINAMIA
E’ ad azione selettiva sulle assenza epilettiche
Inibisce i canali T per il Ca++ a livello talamico

FARMACOCINETICA
Buon assorbimento orale
Il 25% e’ eliminato nelle urine, il 75% per metabolismo epatico ad opera del CYP3A4

TOSSICITA’
-Nausea e vomito
-Sonnolenza e letargia.
-Aggressività in presenza di disturbi mentali
-Discrasie ematiche

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI
La sua concentrazione ematica è ridotta da fenitoina, fenobarbitale e carbamazepina
L’acido valproico inbisce il metabolismo dell’etosuccimide.

USO TERAPEUTICO
E’ attivo sulle assenze epilettiche, ma non previene le crisi tonico-cloniche che possono verificarsi in pazienti che soffrono di assenze
Per questo si preferisce usare acido valproico come farmaco di scelta per le assenze

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TERAPIA DELLE EPILESSIE


1) Cercare di individuare la causa dell’accesso convulsivo, non usare trattamento antiepilettico se le convulsioni sono dovute a sindrome da astinenza.
2) Iniziare la terapia dopo almeno due crisi.
3) Si inizia la terapia con un solo farmaco.
4) Si usa la dose di attacco solo in caso di urgenza, altrimenti si sale con la dose fino a dosi clinicamente efficaci. Controllare attentamente i fenomeni tossici.
5) La scelta del farmaco va fatta in relazione al tipo di epilessia da sottoporre a trattamento farmacologico.
6) Se un farmaco non dà effetto, in genere gliene viene associato un altro. Si sospende (gradualmente) un farmaco in genere a motivo della sua tossicità.
7) Raccomandare al paziente l’assunzione regolare del farmaco antiepilettico.
8) Dopo due anni senza crisi può esser valutata la possibilità di sospendere gradualmente il farmaco.

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IMPIEGO CLINICO DEI VARI ANTIEPILETTICI


Per le epilessie parziali:
Carbamazepina ed oxcarbazepina
Lamotrigina
Fenitoina
Fenobarbitale o primidone
Levetiracetam
Tiagabina
Topiramato

Per le epilessie generalizzate:
Acido valproico
Lamotrigina
Fenobarbitale o primidone
Topiramato

Per le assenze epilettiche:
Acido valproico, etosuccimide

Nello stato di male epilettico:
Benzodiazepine



Trattamento antiepilettico in gravidanza:
1) Nonostante i pericoli, la madre epilettica non può cessare il trattamento antiepilettico, ma soltanto ridurlo al minimo.
2) Usare il farmaco che controlla meglio le crisi. Non ci sono chiare evidenze che un farmaco sia associato a minor rischio teratogeno.
3) Però l’acido valproico può causare spina bifida nel neonato ed è considerato più pericoloso di carbamazepina e lamotrigina
4) Per tutta la durata della gravidanza si consiglia di somministrare acido folico.
5) Fenobarbitale, primidone e fenitoina possono causare carenza di fattori coagulanti nel neonato. Somministrare vitamina K (nell’ultimo mese di gravidanza).



MONITORAGGIO LIVELLI PLASMATCI
Il monitoraggio è giustificato e motivato da:
• tossicità dei farmaci antiepilettici,
• lunga durata dei trattamenti
• necessità di individuare i livelli plasmatici ottimali per il soggetto
• necessità di controllare che tali livelli siano mantenuti (compliance, interazione con altri farmaci, etc)